阿达格拉西布加或减西妥昔单抗在高级KRAS G12C + CRC的反应如何？

       根据在2022年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）上发表的1b/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的数据，阿达格拉西布（MRTX849）作为单一疗法并与西妥昔单抗（Erbitux）联合使用，在晚期KRAS G12C突变阳性结直肠癌（CRC）患者中产生了令人鼓舞的反应。

       在试验的1b期部分评估了阿达格拉西和西妥昔单抗的组合，在中位随访17.5个月时，评估性评估患者（n = 28）的客观缓解率（ORR）为46%，疾病控制率为100%。所有13名应答者均有部分反应（PR），15名患者病情稳定。

       组合的中位反应持续时间（DOR）为7.6个月，中位反应时间（TTR）为1.4个月。中位无进展生存期为6.9个月（95%CI，5.4-8.1），6个月和12个月的PFS率分别为60%和24%。OS的中位时间为13.4个月（95%CI，9.5-20.1），6个月和12个月的总生存率（OS）率分别为84%和61%。

       在评估单药阿达格拉西布的试验的2期部分的中位随访20.1个月时，可评估的患者（n = 43）的ORR达到19%，疾病控制率为86%。所有8名应答者都经历了PR，29名患者的病情稳定，6名患者经历了疾病进展。

       单药阿达格拉西布导致DOR中位数为4.3个月，TTR中位数为1.5个月。患者的PFS中位值为5.6个月（95%CI，4.1-8.3），6个月和12个月的PFS发生率分别为47%和15%。OS的中位数为19.8个月（95%CI，12.5-23.0），6个月和12个月的OS率分别为93%和69%。

   “与临床前假设一致，[阿达格拉西布和西妥昔单抗]的组合导致比单一疗法队列更高的反应率和更长的中位PFS，”马萨诸塞州总医院医学肿瘤学家Samuel Klempner博士在介绍数据时说。

       克拉斯G12C 突变发生在大约 3%-4% 的 CRC 患者中，它们是西妥昔单抗疗效的阴性预测因子。与其他KRAS突变相比，这些突变的存在也与预后较差有关，并且CRC患者的后期治疗方案有限。

关于阿达格拉西布/西妥昔单抗队列的安全性，所有患者均出现至少 1 次任何级别治疗相关不良反应 （TRAE）。9%的患者有3级TRAE，2%的患者有4级TRAE;4级效应是与西妥昔单抗和高钾血症相关的输注相关反应。没有报告5级特赖斯。

       最常见的任何级别TRAE包括恶心（63%），腹泻（56%），呕吐（53%），痤疮样皮炎（47%），疲劳（47%），皮肤干燥（41%），头痛（31%），头晕（25%），斑丘疹（25%）和口腔炎（22%）。3级TRAE包括腹泻（3%），痤疮样皮炎（3%）和口腔炎（3%）。

       TRAEs导致16%的患者停用西妥昔单抗，尽管没有患者因TRAES而停用阿达格拉西布。此外，TRAEs分别导致31%和44%的患者阿达格拉西布剂量减少和中断。

       在阿达格拉西布-单药治疗队列中，93% 的患者报告了任何级别的 TRAE，30% 的患者经历了 3 级 TRAE。两名患者心包积液形式的4级TRAES和中性粒细胞计数降低。没有发生5级特雷尔。

       最常见的任何级别TRAE包括腹泻（66%），恶心（57%），疲劳（46%），呕吐（46%），食欲下降（18%），贫血（16%），QT延长（16%）和外周水肿（16%）。3级TRAE包括腹泻（7%），疲劳（5%），贫血（9%）和QT延长（5%）。

       在单药治疗队列中，没有TRAEs导致治疗中断。分别需要39%和46%的患者减少剂量和中断剂量。

       阿达格拉西和西妥昔单抗的组合将在二线治疗中作为 3 期 KRYSTAL-10 试验 （NCT04793958） 试验的一部分进行进一步评估，并在晚期治疗中作为 KRYSTAL-1 的一部分在可能支持注册的 2 期队列中进行评估。

       KRYSTAL-10 将招募 KRAS G12C 突变转移性 CRC 患者，这些患者在基于一线氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的方案中经历了进展。患者将被随机分配接受600mg口服阿达格拉西，每日2次，在实验组每2周接受500mg / m2西妥昔单抗，或在对照组中接受FOLFIRI或mFOLFOX6。试验的主要终点是PFS和OS，次要终点包括ORR，1年OS，DOR，药代动力学，患者报告的结局和安全性。