新药资讯：Rezlidhia（olutasidenib）对 IDH1+ 复发/难治性 AML 有持久反应

       根据 2022 年美国血液学会 （ASH） 年会上宣读的 1/2 期研究 2102-HEM-101 （NCT02719574） 的数据，IDH1 突变复发/难治性急性髓系白血病 （AML） 患者在 IDH1 突变复发/难治性急性髓系白血病 （AML） 患者中使用单药奥鲁他赛尼 （Rezlidhia） 治疗后观察到持久的持久反应。

       该药物引发的CR率为32%（n = 47;95%CI，24.5%-40.2%），部分血液学恢复（CRh）率为3%（n = 4），中位缓解时间为2.8个月（范围，0.9-7.4），未评估，综合CR+CRh率为35%（n = 51;95%CI，27.0%-43.0%），综合中位缓解时间为1.9个月（范围， 0.9-5.6）。 此外，10%的患者（n = 15）具有CR不完全恢复（CRi），2%（n = 3）具有部分缓解，1%（n = 2）具有形态学白血病无状态，35%（n = 52）无反应。

   “Olutasidenib诱导持久缓解和输血独立性，具有特征明确且可控的不良反应[AE]特征，”奥古斯塔大学佐治亚州癌症中心的主要研究作者Jorge Cortes博士及其同事在数据海报中写道。

       7%-14% 的 AML 患者有 IDH1 突变。抑制肿瘤细胞中的IDH1可以恢复正常的细胞分化，并为表达IDH1的癌症提供治疗益处。

       Olutasidenib 是一种有效的、选择性的、口服的、小分子的 IDH1 抑制剂，之前在 1/2 期试验的 1 期部分证明了 IDH1 突变型 AML 患者的临床活性和可耐受的安全性。

       该试验招募了153例IDH1突变、复发/难治性AML患者，所有患者均接受了至少1剂奥鲁他赛尼，并被纳入安全人群。疗效可评估人群包括147例中枢确诊IDH1突变的患者，他们在2021年6月18日数据截止日期前至少6个月接受了第一剂奥鲁他尼布，并排除了6名没有中枢确诊IDH1突变的患者。

       在这项开放标签、多中心试验的 2 期队列中，患者以连续 28 天的周期接受 150 mg 的 olutasidenib，每日两次。

       根据修改后的2003年国际工作组标准，该试验的主要终点是CR+CRh率。关键的次要终点是总缓解率（ORR）、CR+CRh持续时间、缓解持续时间（DOR）、输血独立率（包括红细胞（RBC）和/或血小板）以及总生存期（OS）。

       在疗效可评估人群中，50%（n=74）为男性，中位年龄为71.0岁（范围为32-87岁）。总体而言，66%（n = 97）患有原发性新发AML，34%（n = 50）患有继发性AML。此外，4%（n = 6），73%（n = 107），17%（n = 25）和6%（n = 9）分别具有良好，中等，差和未知的细胞遗传学。共有35%（n = 51）的患者患有难治性疾病，65%（n = 96）的患者患有复发性疾病，中位数既往治疗次数为2.0（范围，1-7）。此外，97%（n = 143）先前接受过诱导治疗，12%（n = 17）接受过造血干细胞移植（HSCT）。

       在数据截止时，14%的患者（n = 21）仍在接受治疗。停止治疗的主要原因包括疾病进展（41%;n = 62），AE（17%;n = 26），HSCT（10%;n = 15），死亡（9%;n = 14），研究者决定（5%;n = 7），永久撤回同意（3%;n = 5）和患者决定，缺乏反应和患者不依从性（1%;n = 1）。

       其他结果显示，ORR为48%（n = 71），中位缓解时间为1.9个月（范围为0.9-10.2）。

       CR+CRh 的中位持续时间为 25.9 个月（95% CI，13.5-不可评估 [NE]），CR 的中位持续时间为 28.1 个月（95% CI，13.8-NE）。整个疗效可评估人群的中位DOR为11.7个月（95%CI，6.9-25.9）。

       总共有12名患者既往接受过维奈托克（Venclexta），其反应率与整个疗效可评估人群相似。具体而言，CR+CRh率为33%（n = 4;95%CI，9.9%-65.1%），CR率为25%（n = 3;95%CI，5.5%-57.2%）。

       在总体人群中，中位OS为11.6个月（95%CI，8.9-15.5）。具体而言，CR+CRh 应答者、其他应答者和无应答者分别未达到中位 OS（NR;95% CI，22.8-NR）、13.7 个月（95% CI，6.0-NR）和 4.0 个月（95% CI，3.2-5.8）。CR+CRh 患者的估计 18 个月生存率为 78%。

       在所有应答组中，在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的86例患者中，34%（n=29）实现了56天的输血独立性。研究人员观察到，达到CR+CRh的基线输血依赖患者比其他应答者更高的输血独立率。

       共有11%的患者（n=16）在奥鲁他西尼治疗后符合HSCT条件，其中1例因HSCT前AE而停用奥鲁他西尼。在停用奥鲁他赛尼治疗HSCT的15例患者中，11例、3例和1例分别达到CR+CRh、CRi和稳定疾病。

       关于安全性，73%的患者（n = 111）经历了任何级别的AE，39%（n = 59）经历了3级或4级AE。具体而言，最常见的治疗相关不良事件包括恶心（任何等级，23%;3/4级，0%），分化综合征（任何等级，14%;3/4级，9%），白细胞增多（任何等级，13%;3/4级，5%），丙氨酸氨基转氨酶升高（任何等级，8%;3/4级，3%），便秘（任何等级，8%;3/4级，0%），疲劳（任何等级，7%;3/4级，1%），呕吐（任何等级，7%;3/4级， 0%）、贫血（任何等级，6%;3/4级，5%），天冬氨酸氨基转移酶升高（任何等级，6%;3/4级，2%），血小板减少症（任何等级，5%;3/4级，4%），中性粒细胞减少症（任何等级，5%;3/4级，5%），γ-谷氨酰转移酶升高（任何等级，5%;3/4级，5%）和肝酶升高（任何等级，4%;3/4级，3%）。

       发生了1例分化综合征死亡病例;然而，大多数病例通过中断治疗、地塞米松和/或支持性治疗得以解决。肝不良事件可通过同时使用药物和剂量调整来控制。没有QTc延长效应导致治疗中断。

       总体而言，31%的患者（n = 48）经历了导致治疗中断的治疗紧急事件，包括疾病进展（14%），分化综合征，中性粒细胞减少性发热和肺炎（各2%）。

       共报告了48例死亡（31%），其中大多数与AML进展或并发症有关。导致死亡的最常见不良事件是疾病进展（14%）、肺炎（2%）和脑出血、败血症、肺炎真菌、呼吸衰竭和其他（各占1%）。

    “观察到的活动具有临床意义，代表了治疗这种分子定义的，预后不良的患者群体复发/难治性IDH1突变AML的治疗进展，”研究作者总结道。