索托拉西布（amg510）用于治疗非小细胞肺癌

       NSCLC是最常见的肺癌形式，占所有肺癌病例的85%。

       KRAS是大鼠肉瘤（RAS）家族的成员，是最常见的突变癌基因。它对于调节负责细胞生长和分裂的信号通路至关重要。

       KRAS G12C 是 RAS GTP 酶的单点突变致癌形式，在美国约 13% 的 NSCLC 患者中观察到，导致癌细胞持续增殖、发育和存活。

       一些最常见的NSCLC症状包括慢性咳嗽恶化，咳嗽产生血液，喘息，不明原因的体重减轻，胸痛或呼吸疼痛，食欲下降以及肺部感染，如支气管炎和肺炎。

       晚期症状包括骨痛、脑转移引起的头痛或癫痫发作以及淋巴结肿块。

       索托拉西布作用机制

       Sotorasib是一种高度选择性的KRAS G12C抑制剂，可潜在地抑制癌细胞的快速增殖。

       该药物与KRAS G12C的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键，使蛋白质保持其非活性形式，阻断致癌信号传导。这导致仅在KRAS G12C肿瘤细胞中凋亡。

       索托拉西布的临床试验

       FDA加速批准LUMAKRAS是基于CodeBreaK 100的结果，这是一项单臂，开放标签，多中心临床试验。该研究招募了一部分具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

       CodeBreaK 100是专门针对KRAS G12C突变NSCLC患者进行的最大临床试验。该研究共纳入126例患者，其中124例确诊为KRAS G12C突变NSCLC。

        该研究的主要终点是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法独立中心评价（BICR）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）规范1.1版进行评估。

       所有患者均接受过至少一线转移性NSCLC全身治疗。在这项研究中，患者每天接受960mg索托拉西布，直到疾病进展或不可接受的毒性。

       Sotorasib达到36%的ORR，中位缓解持续时间为81个月。疾病控制率为<>%，包括患者达到完全和部分缓解或疾病稳定超过三个月。

       临床试验中LUMAKRAS治疗患者报告的最常见副作用包括腹泻，肌肉骨骼疼痛，恶心，疲劳，肝损伤和咳嗽。

       近期宣布了 12b 期 CodeBreaK 2021 研究的结果，该研究评估了 LUMAKRAS 治疗 KRAS G<>C 突变癌症患者的安全性和有效性。

       该试验包括两种组合，即LUMAKRAS与阿法替尼和LUMAKRAS与曲美替尼。它招募了33名KRAS G12C突变NSCLC患者用于LUMAKRAS-afatinib联合治疗组，其中包括<>名以前接受LUMAKRAS单药治疗的患者。

       第一个队列（队列I）包括20名患者，他们给予960mg索托拉西和23mg阿法替尼，而第二个队列（队列II）包括30名患者，他们给予960mg索托拉西和23mg阿法替尼。

       队列I和队列II的ORR分别为20%和35%，而两个队列的疾病控制率分别为70%和74%。

       结果还显示，经过大量预处理的KRAS G12C突变实体瘤患者，包括先前接受KRASG12C抑制剂治疗的患者，在给予LUMAKRAS和曲美替尼组合时具有抗肿瘤活性。

       共有41名患者自愿参加LUMAKRAS-曲美替尼联合治疗，其中包括18名NSCLC患者，18名结直肠癌（CRC）患者和<>名其他实体瘤患者。

       既往无KRASG12C抑制剂治疗的结直肠癌患者的部分缓解率约为9%，而疾病控制率为82%。既往接受过KRASG12C抑制剂治疗的患者部分缓解率为14%，而疾病控制率为86%。

       结果表明，以前未接受KRASG20C抑制剂治疗的NSCLC患者的部分缓解率为87%，疾病控制率为12%。既往接受过KRASG12C抑制剂治疗的患者的疾病控制率为67%。