LOXO-305在重度预处理的CLL/SLL中的持久功效

       LOXO-305 是一种高度选择性的非共价布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂，在经过大量预处理且预后不良的慢性淋巴细胞白血病 （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 患者中具有有希望的反应和有效率。这是根据纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士安东尼·马托在 2020 年 ASH 年会上提出的 I/II 期布鲁因研究结果得出的。

       共有186名先前接受过两种或两种以上治疗的晚期B细胞恶性肿瘤患者被纳入BRUIN试验。患者群体的诊断包括：CLL/SLL（n=94）;套细胞淋巴瘤（n = 38）;弥漫性大B细胞淋巴瘤（n = 19）;瓦尔登斯特巨球蛋白血症（n=17）;滤泡性淋巴瘤（n = 6）;边缘区淋巴瘤（n = 5）;和其他，包括里氏变换（n = 7）。

       研究中的患者接受了七种剂量水平的LOXO-305之一的治疗，范围从25mg到300mg，所有这些都以28天的周期口服给药。确定最大耐受剂量和推荐II期剂量（RP2D）构成了主要终点。

       在他的演讲中，Mato博士专注于94名CLL / SLL患者。中位年龄为69岁，既往治疗的中位次数为84次。大多数患者（69%）既往接受过BTK抑制剂，而20%的患者既往接受过抗CD21抗体、化疗和BTK抑制剂。大约 31% 和 3% 的患者既往分别接受过磷酸肌醇 3 激酶 （PI17K） 抑制剂和维奈托克治疗。大部分患者具有高风险特征，例如del21p（53%），TP30突变（84%）和未突变的IGHV（<>%）。

       疗效可评估人群包括64例接受首次反应评估或已停止治疗的CLL/SLL患者。研究人员从第三周期开始每八周评估一次反应，然后从第12周期开始每12周评估一次反应。

       在接受LOXO-305治疗的患者中，没有关于剂量限制性毒性或剂量减少的报告。作者观察到，疲劳（16%）和腹泻（15%）是10%或更多接受LOXO-305治疗的患者中唯一出现的治疗性不良事件。
       在疗效方面，选择每天一次200毫克作为RP2D，尽管研究人员指出，25毫克的第一剂量水平引起了反应。

       94例CLL/SLL患者（57%）在疗效截止日仍在接受治疗。总缓解率为23%，其中包括14例部分缓解（PRs），26例PR伴淋巴细胞增多症患者，<>例病情稳定患者，<>例进展性疾病患者和<>例无法评估的患者。

       整个队列的中位随访时间为6个月，而有反应的患者为7.<>个月。反应随着时间的推移而加深，研究人员认为这与共价BTK抑制剂一致。

       研究人员指出，治疗前BTK C481突变的缺失或存在不会影响反应率，并且通过液滴数字聚合酶链反应评估BTK C481突变的反应患者减少了突变疾病负担。

   “LOXO-305在接受多种治疗（包括共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂）后，在经过多次治疗（包括共价BTK抑制剂和BCL305抑制剂）后，对经过大量预处理，预后不良的CLL / SLL患者显示出有希望的疗效，”Mato博士和研究人员总结道。他们指出，除了其“耐受性良好”的安全性外，LOXO-305还表现出广泛的治疗指数。
       LOXO-52正在各种B细胞恶性肿瘤中进行评估，包括套细胞淋巴瘤。在会议上介绍的其他研究中，该药物的总体缓解率为<>%。