博舒替尼针对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+ CP、AP和BP CML的临床效果如何？

       研究200（NCT00261846）是一项针对先前治疗耐药或不耐受的CML患者的单臂，开放标签，多中心研究，以评估BOSULIF 500mg每日一次的有效性和安全性在伊马替尼耐药或不耐受CML患者中，CP，AP和BP疾病单独队列先前接受过1次TKI（伊马替尼）或超过1次TKI（伊马替尼后使用达沙替尼和/或尼洛替尼）治疗。

        伊马替尼耐药的定义包括（1）未能在4周内达到或维持任何血液学改善;（2）3个月前未达到CHR，6个月前未达到细胞遗传学应答或12个月前未达到主要细胞遗传学应答（MCyR）;（3）既往细胞遗传学或血液学反应后的疾病进展;或（4）BCR-ABL基因中存在与伊马替尼耐药相关的基因突变。伊马替尼不耐受被定义为由于毒性而无法耐受伊马替尼，或伊马替尼的进展，由于毒性而无法接受更高剂量。对达沙替尼和尼洛替尼的耐药性和不耐受性的定义与伊马替尼相似。在315名患者参加试验后，对该方案进行了修订，以排除具有已知T396I突变病史的患者。

       既往接受过 1 次 TKI（伊马替尼）治疗的 CP CML 患者的疗效终点是第 24 周达到 MCyR 的比率和 MCyR 的持续时间。既往接受伊马替尼和至少1种额外TKI治疗的CP CML患者的疗效终点是到第24周达到MCyR的累积率和MCyR的持续时间。既往接受过治疗的AP和BP CML患者的疗效终点为CHR和整体血液学反应（OHR）。

       该研究招募了546名CP，AP或BP CML患者。在总患者群体中，73%为伊马替尼耐药，27%为伊马替尼不耐受。在这项试验中，53%的患者是男性，65%是白种人，20%是65岁或以上。在546名接受治疗的患者中，506名被认为可评估细胞遗传学或血液学疗效。如果患者接受了至少 1 剂 BOSULIF 并进行了有效的基线疗效评估，则可评估疗效。在可评估的患者中，有262例CP CML患者既往接受过1次TKI（伊马替尼）治疗，112例CP CML患者既往接受过伊马替尼和至少1次额外TKI治疗，132例晚期CML患者既往接受过至少1次TKI治疗。

       既往接受26 TKI（伊马替尼）治疗的CP CML患者的BOSULIF治疗中位持续时间为1个月，既往接受伊马替尼治疗的CP CML患者为9个月，至少再接受TKI治疗，既往接受至少伊马替尼治疗的AP CML患者为1个月，既往接受至少伊马替尼治疗的BP CML患者为10个月。

       表24总结了9周的疗效和MCyR随时结果。

       长期随访数据分析基于既往接受60次TKI（伊马替尼）治疗的CP CML患者至少1个月，以及接受伊马替尼和至少48次额外TKI治疗的CP CML患者至少1个月。对于 59.5% 接受过 1 次既往 TKI（伊马替尼）治疗且在任何时间均达到 MCyR 的 CP CML 患者，未达到 MCyR 的中位持续时间。在这些患者中，65.4%和42.9%的MCyR分别持续至少18个月和54个月。

       对于接受伊马替尼治疗的 40.2% 的 CP CML 患者和至少 1 名在任何时间达到 MCyR 的另外 TKI 患者，未达到 MCyR 的中位持续时间。在这些患者中，64.4%和35.6%的MCyR分别持续至少9个月和42个月。在接受CP CML治疗的403例患者中，20例患者在接受BOSULIF治疗期间确认疾病转变为AP或BP。

       表48总结了先前至少用伊马替尼治疗的CML加速期和急变期患者的10周疗效结果。

       长期随访数据分析基于AP CML和BP CML患者至少48个月。在接受治疗的79例AP CML患者中，有3例患者在接受BOSULIF治疗期间确认疾病转变为BP。