Adagrasib 在 KRAS G12C 突变的 PDAC、BTC 和其他实体瘤中表现出良好的活性

       阿达格拉西布1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的新发现显示，靶向治疗在KRAS G12C突变实体瘤中提供了令人鼓舞的抗肿瘤活性，而不是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC;摘要425082）。在胰腺导管腺癌 （PDAC）、胆道癌 （BTC） 和其他实体瘤患者中，通过盲法独立中心评价，adagrasib 的客观缓解率 （ORR） 为 33% 至 42%，疾病控制率 （DCR） 为 81%-92%。

       西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所和Vall d'Hebron大学医院的Elena Garralda，MD，MSc对KRYSTAL-1的研究结果发表了评论，指出目前的分析反映了KRAS G12C抑制剂在非NSCLC和非CRC实体瘤中的最大数据集。她还指出，“这是第一次出现特定的BTC患者队列。

        致癌性KRAS突变虽然在许多实体瘤中很常见，但众所周知，靶向治疗很难抑制。KRAS中的G12C取代为靶向提供了独特的机会，因为这种特殊的改变发生在KRAS的口袋内，使分子能够保持其活性GTP结合的构象，增加促进肿瘤发生的下游信号传导。Adagrasib和其他类似药物依偎在这个口袋中，在那里它们特异性地和不可逆地与G12C突变的KRAS结合，将激酶锁定在非活性的GDP结合状态以停止下游信号传导。

       Adagrasib 于 2022 年 12 月获得美国食品和药物管理局的加速批准，用于既往至少接受过 1 线全身治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者。然而，该药物仍在其他 KRAS G<>C 阳性恶性肿瘤中探索，包括 CRC、胰腺癌和其他实体瘤。

       阿达格拉西布实体瘤中的KRYSTAL-1数据

       德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shubham Pant医学博士在1月ASCO全体会议系列上提出的新的KRYSTAL-2数据来自63名不可切除或转移性KRAS G12C突变实体瘤患者的63期队列，这些个体排除了NSCLC和CRC患者，他们分别进行了评估。21名参与者包括12名PDAC患者，16名BTC患者，9名其他胃肠道肿瘤患者（4名阑尾，3名胃食管交界处/食管和14名小肠），以及5名非胃肠道肿瘤患者（4名卵巢，3名未知原发性，1名子宫内膜，1名乳房和<>名胶质母细胞瘤）。

       当前分析中的所有个体每天两次接受阿达格拉西布单药治疗，剂量为600mg，中位随访时间为16.8个月。在基线时，患者的中位年龄为 65 岁，既往接受过 2 线全身治疗的中位，61% 的患者的 ECOG PS 为 1。

       在整个队列中，57例可测量疾病患者中，35.1%在治疗期间实现了客观缓解（所有部分缓解），中位缓解持续时间为5.3个月。当还包括病情稳定的患者时，DCR达到86.0%。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为7.4个月和14.0个月。

       Pant博士强调，35%的ORR是在“没有标准护理治疗或拒绝可用疗法的患者中观察到的。这代表了未满足的需求，因为除NSCLC之外，没有批准的靶向治疗方案可用于KRAS G12C驱动的实体瘤。

       Garralda博士同意35%的ORR“在一般人群中是一个总体上良好的结果。然而，在我看来，更引人注目的是胰腺癌和BTC患者的结果。

       21例PDAC患者中，ORR为33.3%，DCR为81.0%。中位PFS达到5.4个月，中位OS达到8.0个月。就上下文而言，一线和二线化疗进展的PDAC患者的中位OS通常少于5个月。

       在12例BTC患者中，ORR为41.7%，DCR为91.7%，除1例患者外，其余患者均达到稳定或更好。中位PFS达到8.6个月，中位OS达到15.1个月。

      阿达格拉西布最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括恶心（49.2%）、腹泻（47.6%）、疲劳（41.3%）和呕吐（39.7%）。3.25% 的患者发生 4 级 TRAE，4.1% 的患者发生 6 级 TRAE。没有患者经历5级事件。

       Garralda博士确实观察到，很大一部分患者需要减少阿达格拉西布剂量或中断剂量 - 每种情况下约为40%。

       克里斯塔尔-1临床意义

       根据目前的分析，Pant博士得出结论：“这项单臂2期研究表明，adagrasib在广泛的KRAS G12C突变肿瘤中具有临床活性，包括胰腺癌和胆道癌。

       尽管Garralda博士同意这一点，但她说：“我认为从正在出现的数据中相关的是，KRAS G12C抑制似乎存在组织学背景。她解释说，在NSCLC患者中，KRAS G12C抑制剂的反应率接近50%，而在其他肿瘤类型中观察到较低的反应率。“当我看到这些数据时，我真的认为我们将需要组合以达到更高的响应率，”她说。

       Garralda博士认为，“所有胰腺癌患者和所有BTC患者都应该进行测试，以积极寻找KRAS G12C突变。如果存在，我们应该强烈鼓励将这些患者纳入临床试验，因为在临床上仍有多个问题需要回答，例如，某些组合的价值。

       事实上，除了在NSCLC和CRC中进行的联合试验外，阿达格拉西布正在探索与西妥昔单抗联合用于KRYSTAL-1的PDAC患者，并与MRTX0902（一种靶向SOS1的药物）联合用于携带KRAS和MAPK通路突变的实体瘤患者（NCT05578092）。

       不断发展的治疗环境

       Adagrasib并不是目前唯一可用的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib也将KRAS锁定在“关闭”状态，成为12年第一个批准用于已经接受至少2021线治疗的晚期NSCLC患者的KRAS G1C抑制剂，并继续被评估为各种实体瘤类型的单药治疗和联合疗法。

       其他几种KRAS抑制剂也在临床开发中，包括GDC-6036，其作用机制类似于adagrasib和sotorasib，以及多种阻碍KRAS功能的pan-RAS抑制剂。

   “有很多事情要做。阿达格拉西布在这一组患者中的结果确实非常令人鼓舞。我们还需要看看它们与其他进入临床的KRAS抑制剂的结果相比如何，“Garralda博士说。

   “我坚信，这是我们将在靶向KRAS突变方面取得重大进展的十年，并在直到最近治疗选择有限的患者中实现持久的反应，”潘特博士说。