沃鲁西利 +/- 维奈托克在 AML 或 B 细胞恶性肿瘤中具有可喜的疗效

       根据一项 1 期研究 （NCT03547115） 的最新结果，沃鲁西利单独使用或联合维奈托克 （Venclexta） 通常耐受性良好，并且在用于治疗复发和难治性 （R/R） 急性髓系白血病 （AML） 或 B 细胞恶性肿瘤患者时没有明显的骨髓抑制。

       截至数据截止时，沃鲁西利单独使用或联合维奈托克继续显示出令人鼓舞的初步效果信号，具有临床活性。这些数据与沃鲁西利布关于其通过CDK 1抑制抑制MCL-9以解决常见的维奈托克耐药机制的能力的假设一致。

       该研究的剂量递增部分正在 R/R AML 患者中的沃鲁西利布加维奈托克组中继续进行。

   “我们很高兴看到沃鲁西利与维奈托克联合评估的最低剂量水平的临床活性的初步证据，”MEI Pharma首席医疗官Richard Ghalie医学博士在一份新闻稿中说，“这些结果支持沃鲁西利可能逆转对维奈托克耐药机制的假设。

      沃鲁西利是一种口服CDK9抑制剂，具有治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。目前，该药物正处于临床开发阶段，用于治疗AML和B细胞恶性肿瘤患者，但也正在研究在实体瘤中的应用。

       在 2 阶段、开放标签、1 期研究中，研究人员正在利用 3+3 剂量递增和剂量扩展研究来评估沃鲁西利作为单一疗法和与 BCL-2 抑制剂维奈托克联合治疗 AML 或 B 细胞恶性肿瘤患者。2在研究的第一阶段，评估单药沃鲁西利在R/R AML或B细胞恶性肿瘤患者失败或标准治疗后的剂量和时间表。在第 1 部分之后，第 2 阶段将评估沃鲁西利与标准剂量维奈托克联合用于 R/R AML 患者的疗效。

       该试验的入组对象是 18 岁及以上且经组织学确诊为滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 AML 的患者，其疾病已复发或对 2 种以上的既往方案无效。患者必须因疾病进展而需要治疗，具有可测量的疾病、足够的血液学参数以及足够的肾和肝功能。

       该研究的主要终点是确定沃鲁西利单药治疗或沃鲁西利与维奈托克联合使用的安全性和耐受性。次要终点将评估初步疗效，包括总缓解率、缓解持续时间和无进展生存期、药代动力学、药效学以及单独使用沃鲁西利或沃鲁西利联合维奈托克的生物标志物。

       该研究的第一部分是剂量递增和扩展阶段，其中招募了40名R/R AML和B细胞恶性肿瘤患者并给予沃鲁西利单药治疗。1前16名患者每天连续给药50mg和100mg。其他24名患者以14、28和100mg为周期，以150天为周期，间歇性地连续200天接受治疗。在入组患者中，患者接受了大量预治疗，先前的中位数为3种疗法（范围，1-7）。

       研究结果表明，与沃鲁西利相关的最常见不良事件（AE）包括腹泻（15%），恶心（10%）和疲劳（7.5%）。所有被助事件均为1级或2级。选择用于进一步发展的间歇给药方案没有产生剂量限制性毒性。此外，没有与沃鲁西利相关的3级或更高毒性，并且在达到最大耐受剂量之前停止剂量递增至200mg，因为血浆浓度达到被认为足以抑制靶标的水平。

       在间歇性治疗以每天10mg的最高剂量接受治疗的200例AML患者中，他们的疾病控制率为50%，中位治疗时间为72天（范围，27-127）。

       研究人员目前正在研究沃鲁西利和维奈托克在R / R AML患者中的组合，作为试验的第二部分。在剂量递增阶段的第一个队列中，6名患者入组并每隔一天给予沃鲁西利50mg，持续14天，然后在14天周期内28天不治疗，除了标准剂量维奈托克。这部分试验招募了所有接受过大量预治疗的患者，中位数为3种既往治疗，并且所有患者在接受维奈托克治疗后均有进展。

       根据这部分试验已经报告的内容，没有观察到DLT或重叠的骨髓毒性，疾病控制率为50%。这包括 1 名接受过 5 种既往治疗（包括干细胞移植）并在第 1 个治疗周期后获得部分缓解的患者，以及另一名疾病稳定且输血需求减少的患者。

      安全审查委员会已批准开始参加下一个剂量水平的50mg，每天连续14天，然后在14天的周期内进行28天的无治疗。

   “这些初步结果为沃鲁西利与维奈托克联合使用的潜力提供了令人鼓舞的支持，以解决维奈托克治疗的常见耐药机制，并为没有显着骨髓抑制的患者提供更好的临床益处，”MEI Pharma总裁兼首席执行官Dan Gold博士在新闻稿中说。“我们期待在年底左右披露这项研究的更多数据，包括接受更高剂量沃鲁西利加维奈托克的患者的数据，以进一步评估该组合为患者安全提供协同益处的潜力。