低级别胶质瘤新药：Vorasidenib为IDH突变型低级别胶质瘤患者提供延迟化疗和放疗的方法

       Vorasidenib是第一种改善低级别胶质瘤患者预后的目标药物，标志着该疾病20多年来的首次治疗意外收获。在随机 2 期 INDIGO 试验 （LBA3） 中，与安慰剂相比，在 IDH 突变型 1 级胶质瘤患者中早期使用沃拉西尼可显著降低疾病进展或死亡的风险。

       此外，沃拉赛尼布使患者能够延迟他们需要开始放疗和化疗的时间，从而延迟这些治疗的相关毒性。在接受沃拉西尼治疗的患者中，24个月时未接受后续治疗干预的可能性为83.4%，而接受安慰剂的患者为27.0%。

       鉴于有可能解决低级别胶质瘤患者未满足的需求，沃拉赛尼布已被美国食品和药物管理局授予快速通道指定，用于治疗IDH突变疾病患者。

   “vorasidenib和IDH突变胶质瘤的潜在批准可能会延迟对更积极疗法的需求，标志着这种疾病的范式转变，”他说。“对于这些年轻患者来说，这确实是朝着毒性更小，更精确的癌症治疗迈出的重要一步。

       vorasidenib的基本原理

       尽管 2 级 IDH 突变型胶质瘤被称为“低级别”弥漫性胶质瘤，因为它们与 IDH 野生型胶质母细胞瘤相比进展较慢，但它们无法治愈并导致受影响个体的严重残疾和过早死亡。手术后，许多患者最初接受连续脑部 MRI 检查，然后最终需要放疗和化疗以控制疾病;这两种疗法都具有明显的毒性。

       由 IDH1 和 IDH2 编码的异柠檬酸脱氢酶突变发生在绝大多数 2 级胶质瘤中，破坏细胞代谢并推动肿瘤发生。Vorasidenib是IDH1和IDH2的有效抑制剂，可在口服后穿透血脑屏障。

       这项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期 INDIGO 试验旨在评估每日沃拉西尼布对残留或复发的 2 级 IDH1/2 突变少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤患者的疗效和安全性。重要的是，除了手术之外，符合条件的患者没有接受任何治疗，也没有立即需要化疗或放疗，从而消除了研究结果可能归因于先前化疗或放疗的延迟效应的可能性。

   “颐堤港研究的重点是在开始放疗和化疗之前处于观察和等待期的患者。疾病的这个窗口使我们能够进行单药安慰剂对照试验，并确定非常明确的药物活性信号。这与目前大多数胶质瘤试验的设计非常不同，后者专注于复发性疾病环境或与既定疗法的组合，“Mellinghoff博士指出。

       vorasidenib的临床数据

       在数据截止时纳入试验的331名患者中，52%患有少突胶质细胞瘤，48%患有星形细胞瘤。从患者最后一次手术到颐堤港随机分组的中位时间为2.4年。

       通过盲法独立放射学委员会评价，中位无进展生存期（PFS）显著有利于沃拉赛尼布组，靶向治疗的中位时间为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月（HR 0.39， 95% CI [0.27， 0.56];P = .000000067;图1）。沃拉西尼的PFS益处在所有患者亚组中都是一致的，无论自上次手术以来的时间，既往手术次数或是否存在共缺失的染色体1p / 19q。

       图1.每个盲法独立审查委员会PFS的主要终点

       下一次干预的时间也非常有利于沃拉赛尼布组，沃拉赛尼布组的中位持续时间尚未达到，而安慰剂组的中位持续时间为17.8个月（HR 0.26， 95% CI [0.15， 0.43];P = .000000019）。

       这些令人印象深刻的结果来自预先计划的颐堤港第二次中期分析，促使独立数据监测委员会建议在2023年<>月对该研究进行非盲法。

       与安慰剂相比，沃拉赛尼布更频繁发生的不良事件包括转氨酶水平升高和腹泻（图2）。除此之外，沃拉西尼的耐受性似乎相对较好，并且安全性可控。

       图2.沃拉西尼布的TEAEs与安慰剂的比较

   “随着数据的成熟，看看vorasidenib会对整体生存产生什么类型的影响将是一件有趣的事情。现在，这是这种疾病的一个艰难的终点，因为患者 - 谢天谢地 - 活得很长，这与我们作为神经肿瘤学家习惯的许多疾病不同，不幸的是，我们太快到达生存终点。在低级别胶质瘤中，我们谈论的是几十年的规模，而不是几个月的规模，“卢卡斯博士说。

      总结：尽管在符合颐堤港患者概况的个体获得预期批准后，沃拉赛尼布的采用预计将很快，但Lukas博士预见到一些临床情况，其中肿瘤学家可能希望在长期病程中为其他患者使用沃拉赛尼，但目前没有数据来指导治疗决策。这包括正在积极接受化疗但可能希望改用沃拉赛尼的患者、既往放疗和/或化疗后进展的患者，以及病情增强的 3 级肿瘤患者。

       卢卡斯博士说，该领域的另一个大问题是，是否推迟既定的治疗，转而对高风险疾病患者使用沃拉赛尼。

   “在我们的高风险患者中，我们知道放疗加化疗的联合治疗与生存的明显益处有关。有人可能会认为，当我们以后进行放疗时，放疗加化疗仍然同样有效，但我们只是不知道，“卢卡斯博士解释说。