布加替尼——用于非小细胞肺癌靶向治疗有更加稳定的疗效

　　肺癌与高死亡率相关，约占全世界癌症总死亡率的1/5。患者生存率和预后非常差，超过一半的患者在确诊后一年内死亡。肺癌又分为两类：小细胞肺癌(SLCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是最常见的一种肺癌，与上皮肺细胞的产生增加有关，约占所有肺癌病例的85-90%。

　　一般将非小细胞肺癌(NSCLC)分为肺腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌(LCC)3种亚型。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)是超级胰岛素受体家族的成员之一，在正常发育和肿瘤发生中起重要作用。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，致癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的发生率为3%至5%。ALK重排或融合是潜在的NSCLC治疗靶点。

　　目前，治疗非小细胞肺癌的靶向药物有16种，是所有癌种中靶向药物最多的癌种。抗体类大分子靶向药物有6种，小分子靶向药物有10种。CFDA批准在中国上市的有5种，包含4种小分子靶向药物，1种大分子靶向药物。从每年FDA批准上市的靶向药物的数量可以看出，从2011年开始几乎每年都会有针对肺癌的靶向药物上市，2014年非小细胞肺癌的靶向药物上市数量达到了历史峰值，有5种之多，靶向药物上市的数量在一定程度上反映出非小细胞肺癌的靶向治疗取得了质的飞越。第一代和第二代ALK抑制剂已被开发出来并获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗。然而，用克唑替尼(一种第一代口服ALK抑制剂)治疗ALK重排NSCLC失败主要是因为：治疗一至两年后，ALK耐药突变和信号旁路的激活使其对ALK抑制耐药。一些第二代ALK抑制剂如艾乐替尼(alectinib)治疗效果比克唑替尼更好，但随后也会产生耐药。

　　ARIAD 公司成功开发了一种新的第二代ALK抑制剂布加替尼(布吉他滨、Alunbrig、brigatinib)，用于治疗肺癌。布加替尼在2016年被美国FDA认定为治疗NSCLC的孤儿药。它可以与抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)联合使用，有助于克服对奥希替尼的耐药性。2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼，用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌。布加替尼在第一周以90mg片剂(OD)的剂量口服给药(导入期);如果耐受，剂量可增加到180mg(OD)。

　　与肺癌相关的ALK和EGFR的突变类型。据报道，以下这些突变参与对常见抑制剂的耐药机制，但对布加替尼敏感。

　　(A)ALK突变

　　(B)EGFR突变

　　→L1152R

　　→C1156Y

　　→V1180L

　　→L1196M

　　→G1202R

　　→R1275Q

　　→T790M

　　→C797S

　　→L858R

　　布加替尼相对于其他ALK抑制剂如奥希替尼、loratinib等治疗无效的癌细胞有活性。对临床前数据的分析显示，与其他已知抑制剂相比，布加替尼对ALK G1202R和L1196M基因突变活性更高。

　　布加替尼的安全性

　　布加替尼已被证明可成功治疗颅内转移。在1/2期试验中观察到，它对大多数可测量的脑转移灶和一些可测量的脑转移灶有效。还必须考虑布加替尼在非小细胞肺癌患者中的安全性。布加替尼的安全性证据来源于79名肺癌患者的研究。少数患者中发生间质性肺疾病样不良反应，主要发生在治疗开始的7天内。与其他抑制剂如克唑替尼相比，不良反应的发生率较低，例如腹泻的发生率由61%减少至13%。

　　布加替尼在克唑替尼耐药肺癌中的应用

　　在一项I/II期研究中，患者首先接受每日90-240mg剂量的布加替尼。并且在后续随机II期试验ALTA中分成2组：A组患者每日接受90mg，B组患者接受70天90mg引入治疗，随后接受180mg。主要终点是客观缓解率(ORR)，既往已经报告过48%。

　　而此次主要是评估入组时就已经发生脑转移的患者使用布加替尼的疗效。结果显示，在ALK阳性的非小细胞肺癌伴脑转移的患者中，布加替尼有良好ORR及iPFS结果，并且在180mg剂量组，效果更佳。

　　布加替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能抑制ALK激酶，其效果比克唑替尼高12倍。它还抑制ROS1激酶，并显示出对几种克唑替尼耐药ALK突变的临床前活性。在1/2期临床试验的进行评估多剂量布加替尼(30-300mg)，71名接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为72%。

　　在ALTA试验中共入组两百多名克唑替尼耐药肺癌患者，布加替尼以180 mg每日一次，系统反应率和中枢神经系统反应率较高，中位PFS为16.7个月。

扫码关注医康行公众号，关注更多资讯！
 
    了解更多布加替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com 微信公众号：yikangxing
全国免费服务热线：400-008-1867