BLU945这款药物是治疗什么病症的？

       根据2020年ESMO虚拟大会上公布的结果，BLU-945是一种研究性精确治疗方法，在多个三突变EGFR-阳性非小细胞肺癌（NSCLC）临床前模型中诱导了强大的抗肿瘤活性。

       此外，研究结果表明，BLU-945有效且选择性地抑制三突变EGFR，对标准EGFR靶向疗法（包括第三代EGFR-TKI奥西替尼（Tagrisso））具有最常见的靶向耐药性突变。具体而言，BLU-945以亚纳摩尔的效力抑制三重突变的EGFR，并且它还显示出比野生型EGFR加上整体kinome选择性高出900倍以上的选择性。

       目前，没有美国食品药品监督管理局批准的治疗方法可用于对奥西替尼产生耐药性的EGFR突变型NSCLC患者，奥西替尼可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，也可用于获得T790M突变的EGFR突变型疾病患者的二线治疗。因此，根据BLU-945.2的开发商Blueprint Medicines的说法，对能够解决这种肿瘤耐药性的新疗法的需求尚未得到满足。例如，C797S是奥西替尼最常见的靶向耐药性机制。

       BLU-945是第四代EGFR-TKI，其有效抑制三重突变EGFR，该三重突变包含激活的L858R或外显子19缺失突变，加上获得性T790M和C797S突变，并对野生型EGFR和kinome具有选择性。BLU-945被发现在3μM的浓度下抑制1%的kinome，抑制率超过90%，其选择性使组合能够涵盖广泛的抗性机制。

       在2020年ESMO虚拟大会期间的虚拟海报演示中，研究人员指出，EGFR TKI旨在针对一线第一代EGFR TKI和二线奥西替尼后的这些三突变模型，第二代第四代EGFR TKI旨在针对一线奥西替尼后的双突变EGFR患者。BLU-945还在具有外显子10缺失/T790M/C797S突变和L858R/T790M/C797S突变驱动的Ba/F3细胞系的模型中抑制EGFR途径。

       其他数据显示，口服BLU-945对EGFR阳性/T790M和EGFR阳性T790M/C797S驱动的癌症具有抗肿瘤活性。在类似于共价奥西替尼的NCI-H1975 NSCLC CDX（L858R/T790M）模型和奥西替尼抗性Ba/F3 CDX（外显子19缺失/T790M/C797S）模型中，该制剂导致显著的肿瘤消退。

       单剂BLU-945在三突变EGFR NSCLC的多细胞系衍生和患者衍生异种移植物（PDX）模型中也产生了强大的抗肿瘤活性。此外，在三突变EGFR NSCLC PDX模型中，BLU-945与奥西替尼或吉非替尼（易瑞沙）联合治疗与显著的肿瘤消退相关，该模型来源于一名既往接受5种治疗的进行性疾病患者。在NCI-H1975 L858R/T790M-luc颅内模型中也发现该新制剂具有高活性，表明其口服给药时具有颅内活性。

       BLU-945还与吉非替尼以及第三代EGFR TKI奥西替尼联合检查。这些数据表明，在EGFR阳性/T790M/C797S驱动的PDX模型中，与单一药物BLU-945相比，这些组合都具有增强的抗肿瘤活性，研究人员指出，这表明在临床环境中单药治疗和联合治疗都有潜力。

  “我们的Blueprint Medicines的科学家专门设计了BLU-945，以解决EGFR突变型癌症患者的治疗耐药性，我们今天报告的临床前概念验证数据强调了BLU-94的潜力，它可以为患者提供临床益处，并具有安全性，可以在多种治疗方案中与其他EGFR靶向治疗相结合nes，”蓝图药物首席科学官Marion Dorsch博士在新闻稿中表示。“最近，FDA批准了普拉斯替尼（Gavreto），加上我们快速推进的EGFR研究计划，突出了我们对癌症患者的广泛承诺，以及我们的研究平台在解决癌症演变和实现持久患者结果方面的潜力。”

       基于这些发现，BLU-945将在药物开发方面取得进展，并作为单一药物进行测试，并与其他疗法联合治疗奥西替尼耐药EGFR阳性NSCLC患者。Blueprint Medicines表示，计划在2021年上半年启动BLU-945的国际剂量递增1期试验。

       此外，该公司补充说，预计将在2020年第四季度提名一种针对携带激活L858R或外显子19缺失突变的双突变EGFR和获得性C797S突变的脑渗透剂开发候选药物。该候选药物有望作为单一疗法和与BLU-945联合使用进行探索。