Lumakras主要治疗什么肿瘤？

 Lumakras主要治疗什么肿瘤？

索托拉西布（LUMAKRAS™) 是一种由安进公司开发的RAS GTP酶家族抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的实体瘤。

2019年6月，Sotorasib被美国食品和药物管理局指定为孤儿药，用于治疗KRAS G12C阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。

该药物于2020年12月被授予晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC的突破性治疗指定[5]，并于2021年2月获得优先审查。

2021年5月28日，根据美国食品药品监督管理局批准的测试，索托拉西布在美国首次获得批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。该适应症是在基于总有效率（ORR）和反应持续时间（DOR）的加速批准下批准的，其持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

索托拉西布的推荐剂量为960 mg，每天口服一次（有或没有食物），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。由于不良事件（AE），可能需要修改剂量。建议的剂量减少水平如下：首次减少至480 mg，每日一次；第二次减少至240毫克，每日一次。如果患者无法耐受每天一次240 mg的剂量，则应停止索托拉西布的治疗。

Lumakras的药效

索托拉西布是第一类KRAS G12C抑制剂。它与KRAS G12C突变体的半胱氨酸残基共价且不可逆地结合。因此，KRAS蛋白被锁定在非活性状态，其下游信号传导作用被阻断，而不影响野生型KRAS。

索托拉西布在体外抑制重组突变体KRAS G12C/C118A的SOS1催化的核苷酸交换。用索托拉西布处理的细胞的半胱氨酸蛋白质组分析表明，只有KRAS的含有G12C的肽被共价修饰。索托拉西布在所有KRAS G12C突变细胞系中抑制KRAS信号传导（通过ERK磷酸化测量），但在没有KRAS G12C突变的细胞系中不抑制。索托拉西布还选择性地损害KRAS G12C突变系的生存能力。索托拉西布与其他细胞信号通路抑制剂的联合给药为对细胞活力的协同作用提供了证据。

        Lumakras的临床疗效

非小细胞肺癌癌症：第二阶段（单一疗法）

在正在进行的多中心I/II期CodeBreaK 100试验（NCT036000883）的注册II期部分中，Sotolasib与局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的深度和持久反应有关[19]。所有患者在抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法和/或基于铂的化疗（以及在发现EGFR、ALK和ROS1改变的情况下的靶向治疗）方面取得进展，并且接受≤ 3种先前的治疗方法。共有126名患者（中位年龄63.5岁）每天口服一次索托拉西布960 mg，直至疾病进展。主要终点为确认的客观有效率（ORR），根据RECIST 1.1标准通过盲法独立中心评审进行评估。

中位随访12.2个月（截止数据为2020年12月1日）时，ORR为37%[19]。疾病控制率（DCR；定义为客观反应或稳定疾病）为81%。中位反应时间（TTR）为1.4个月，中位DOR为10.0个月。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。在数据截止时，43%的应答者仍在接受治疗，没有疾病进展。Sotorasib还与患者报告结果的改善相关，包括全球健康状况、生活质量、身体功能和主要癌症症状的严重程度（如咳嗽、胸痛、呼吸困难）。

在探索性分析中，在一系列生物标志物亚组中发现了对索托拉西布的肿瘤反应，包括PD-L1表达水平为阴性或低水平的患者和STK11突变的患者[19]。索托拉西布的临床益处也与年龄无关(< 65 vs≥ 65岁），ECOG PS（0 vs 1），转移性疾病（是vs否），既往治疗（1 vs≥ 2） ，既往抗PD-1/PD-L1治疗（是与否），TP53共突变（野生型与突变型），STK11共突变（野型与突变株），KEAP1共突变，野生型与变异株）和肿瘤突变负荷（低与高）。

第一阶段（剂量递增和扩大）

Sotorasib在参与CodeBreaK 100早期I期部分的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中显示出抗癌活性。符合条件的患者（年龄≥ 18岁）具有KRAS G12C突变的组织学证实的局部晚期或转移性NSCLC，并且之前接受过基于铂的联合治疗、靶向治疗或两者兼有。在剂量递增阶段，患者在21天周期内每天接受一次口服索托拉西180、360、720或960 mg，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究结束。共有59名NSCLC患者入选；其中，90%曾接受过抗PD-1/PD-L1治疗，100%曾接受过铂类化疗。

中位随访时间为11.7个月（截止数据为2020年6月1日），ORR为32%（全部部分缓解），DCR为88%[22]。所有剂量水平均有反应。在960 mg/天队列中（n=34），ORR为35%，DCR为91%。71%的患者在6周后出现任何程度的肿瘤缩小。TTR中位数为1.4个月，DOR中位数为10.9个月。中位PFS为6.3个月。

大肠癌癌症

Sotorasib在参与CodeBreaK 100第一阶段部分（n=42）的癌症患者中表现出临床活性[22]。所有患者都曾接受过至少两种转移性结直肠癌的系统治疗。在12.8个月的中位随访中（数据截止日期为2020年6月1日），7%的患者有ORR（全部部分反应），74%的患者有疾病控制。病情稳定的中位持续时间为5.4个月。在接受索托拉西960 mg/天（n=25）的队列中，ORR为12%，DCR为80%。中位PFS为4.0个月。

其他实体瘤

在参与CodeBreaK 100 I期部分的其他实体瘤患者中（n=28），索托拉西布的ORR为14%，DCR为75%。胰腺癌症、子宫内膜癌、阑尾癌症和黑色素瘤患者出现部分反应（均n=1）。截止数据时，仍有5名患者在接受治疗。

小结

      对于具有KRAS G12C突变的患者，目前几乎没有治疗选择，这些患者在使用癌症药物治疗后癌症已经进展，目前的治疗效果有限。虽然主要研究没有将Lumykras与另一种癌症治疗方法进行比较，但它表明该药物可有效治疗癌症，包括在几种不同治疗后癌症进展的患者。一般来说，Lumykras的副作用被认为是可控的。