超越免疫治疗：用于晚期NSCLC的新型靶向药物有哪些？

PD-1和PD-L1检查点抑制剂的出现改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前景，但接受免疫治疗的患者中只有约20%的患者在5年内存活。根据田纳西州纳什维尔市田纳西肿瘤学Sarah Cannon研究所癌症研究主任、医学博士梅丽莎·约翰逊（Melissa L.Johnson）的说法，80%的患者在检查点抑制剂的作用下发生疾病进展，尤其是那些致癌驱动因子突变的患者，需要其他治疗方式。在2022年社区肿瘤联盟年会上，Johnson博士讨论了正在研究的非小细胞肺癌新药，包括酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物。

正如Johnson博士所报道的，越来越多的晚期非小细胞肺癌分子生物标志物靶向了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抑制剂。这些靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、RET、MET外显子14跳跃和KRAS G12C突变。

约翰逊博士说：“当有驱动致癌基因的患者接受靶向治疗时，他们可以存活3年，而不是1年。”。“尽早发现这些病人很重要。”

NILE研究比较了基于无细胞循环肿瘤DNA的肿瘤基因分型和基于组织的基因分型，以发现晚期非鳞状细胞肺癌的靶向基因组改变，结果显示，指南推荐的生物标志物的检测率相似。即使在社区中心，研究结果显示，基于血浆的综合基因组图谱的治疗结果与已发表的组织图谱靶向治疗结果相当。

约翰逊博士说：“如果你一开始没有足够的组织，你应该对你的无细胞DNA结果充满信心，以找到驱动致癌基因。”。

EGFR外显子20插入

尽管EGFRexon 20插入仅占所有EGFR改变的5%和已知致癌驱动因素的2%，但美国食品药品监督管理局在过去18个月内批准了两种EGFR导向药物：阿米万塔单抗vmjw和莫波替尼。Amivantamab是一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，适用于患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年人。在I期CHRYSALIS研究中，Amivantamib显示出40%的应答率、11个月的应答持续时间和8个月的无进展生存期，在I/II期开放标签非随机临床试验中产生了30%的应答率。

Johnson博士指出，尽管有相似的反应率，但阿米万塔单抗和莫博西替尼在给药和副作用方面存在显著差异。静脉注射阿米万塔单抗最常见的副作用是输液反应，约60%的患者出现这种反应。然而，对于莫博西替尼，腹泻是主要副作用，90%的患者出现腹泻。

KRAS G12C突变

KRAS突变约占所有癌症病例的30%，KRAS G12C突变占所有新诊断的非小细胞肺癌的13%。目前有一种美国食品药品监督管理局批准的药物靶向KRAS G12C（索托拉西布），还有一种药物被美国食品药品管理局指定为突破疗法（阿达格拉西布）。两种药物都具有相似的作用机制，通过结合KRAS的非活性状态发挥作用。索托拉西布的无进展生存期和总生存期分别为6.8个月和12.5个月。 Johnson博士说，阿达格拉西布的数据仍在成熟中，但这两种药物都会导致类似程度的恶心、呕吐、腹泻、疲劳和肝酶升高。

约翰逊博士继续说道：“这些药物足够耐受，患者可以服用近一年。”。“如果这种反应的持续时间随着时间的推移而持续，这些药物将改变游戏规则，并将使KRAS G12C突变患者的化疗物超所值。”

二线非小细胞肺癌：HER2/HER3突变

对于80%在一线治疗中经历疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者来说，抗体-药物偶联物已成为一种可行的二线选择。DESTINY-Lung01试验证明，HER2定向抗体-药物偶联物fam-trastuzumab deruxtecan nxki（T-DXd）对先前治疗过的HER2突变型NSCLC患者具有持久的抗癌活性。总有效率为61%，无进展生存期为8个月，总生存期为17.8个月。约翰逊博士说：“这些是关于曲妥珠单抗的激动人心的单臂数据，我相信这些数据将导致癌症的批准。”。

然而，在HER2过表达的NSCLC患者中，有效率仅为24%，无进展生存期和总生存期分别为5个月和11个月。Johnson博士补充道：“曲妥珠单抗deruxtecan仍然是一种很好的药物，但需要有显著的HER2表达[IHC3+]才能有效。”。

HER3在大多数肺癌中表达，包括约80%的EGFR突变的NSCLC，HER3的过度表达与更差的临床结果相关。Patritumab deruxtecan是一种新型的HER3定向抗体-药物偶联物，在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，对奥西替尼产生获得性耐药性，其“可观”的应答率为39%。无进展生存期为8个月，疾病控制率为72%。

二线非小细胞肺癌：Trop-2的表达

最后，Trop-2，一种跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他实体瘤中高度表达。Johnson博士认为，Trop-2的高表达与预后不良有关，使其成为治疗靶点。

两种抗体-药物偶联物目前正在这种环境中进行评估。Sacituzumab govitecan-hziy已被批准用于乳腺癌症，在一项转移性实体瘤的开放标签研究中，其有效率为20%。然而，最近，达托他单抗deruxtecan在34%复发或难治性晚期三阴性乳腺癌症患者中显示出有效率。

约翰逊博士说：“我们将有越来越多的二线选择，我们正准备看到其中一些药物取代多西他赛。”。“我们宁愿不使用多西他赛，但我们使用它是因为没有其他药物可用。谢天谢地，其他药物很快就会出现。”