KRAS G12C抑制剂：阿达格拉西布和索托拉西布的效果如何？

全球癌症发病率正在上升，预计到2040年，全球癌症负担将达到2840万例，比2020年增加47%。KRAS是所有人类恶性肿瘤中最常见的突变癌基因之一，在所有人类癌症中占七分之一[2]。KRAS以膜结合蛋白的形式存在于所有人类细胞中并表达。

了解和识别致癌驱动因素的改变改变了对几种癌症的管理，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），它已成为精确肿瘤学的典型代表。一些已知的靶向致癌驱动因素包括EGFR突变、ALK和ROS1重排、HER2突变、MET外显子14跳跃改变、RET融合、BRAF V600E突变和NTRK融合。

从历史上看，靶向KRAS突变一直具有挑战性；它被认为是“不可治愈的基因”。除了MEK抑制剂提供短暂反应的零星报道外，KRAS在临床上挑战了所有靶向治疗的尝试。由sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX-849）领导的选择性KRAS G849C抑制剂的开发产生了立竿见影的临床影响。sotorasib和adagrasib都是口服生物可利用的小分子，其选择性和不可逆地结合KRAS G12C在其GDP结合状态，将其锁定在其非活性构象中。早期的临床研究探索了不同肿瘤类型的疗效，虽然在不同的癌症中观察到反应，但单一疗法对NSCLC最有效。那么阿达格拉西布和索托拉西布的效果如何？

索托拉西布（amg510）

CodeBreaK100的I/II期试验探索了索托拉西布单药治疗携带KRAS G12C突变的肿瘤。在I期剂量递增部分，在180 mg、360 mg、720 mg和960 mg的计划剂量水平下，未发现剂量限制性毒性，960 mg被确定为推荐的II期剂量。在129名接受不同剂量水平治疗的患者中，56.6%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAE），但只有11.6%的患者出现3级或4级TRAE。

最常见的3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAE）是ALT（4.7%）和AST（2.3%）升高、贫血（4.7% = 59）为32.2%，疾病控制率为88.1%。34名NSCLC患者服用960 mg的II期剂量，该队列的反应率为35.3%。反应迅速，中位反应时间（TTR）为1.4个月，持久，中位持续时间（DOR）为10.9个月。所有NSCLC患者的中位PFS为6.3个月。第一阶段还包括42名结直肠癌患者，其中有效率仅为7.1%，尽管73.8%的患者病情稳定，病情稳定的中位持续时间为5.4个月。

CodeBreaK100的II期部分探讨了索托拉西布960 mg每日一次治疗KRAS G12C突变癌症。NSCLC队列包括126名患者，其中81%曾接受过铂类化疗和PD（L）1抑制剂治疗。中位随访15.3个月，有效率为37.1%；80.6%的患者病情得到控制。反应特征与I期部分一致，中位反应时间为1.4个月，中位持续时间为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位生存期为12.5个月。

索托拉西布在第二阶段部分的安全性与在第一阶段部分中的安全性一致。最常见的TRAE包括腹泻（31.7%所有级别，4%3级）、恶心（19.0%所有级别，0%3级以上）、ALT升高（15.1%所有级别、6.3%3级），AST升高（15.1%-所有级别，5.6%3级级）和疲劳（11.1%所有级别和0%3级+）。22.2%的患者需要减少和/或修改TRAE剂量，7.1%的患者则需要停药。

2021年5月28日，美国食品药品监督管理局批准索托拉西用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者，该患者至少有一种既往系统治疗。

CodeBreaK200是第一个报告研究结果的索托拉西布的随机III期试验。该试验将345名既往接受过转移性KRAS G12C突变型NSCLC治疗的患者随机分组，这些患者既往未接受过KRAS G12C-抑制剂治疗，接受索托拉西布（n = 171）或多西他赛（n = 174）。允许患者在疾病进展时从多西他赛过渡到索托拉西布。该试验的主要终点是无进展生存期。该试验达到了主要终点，索托拉西的PFS为5.6个月（95%CI 4.3–7.8），多西他赛的PFS为4.5个月（95%CI 3.0–5.7）（HR 0.66，95%CI 0.51–0.86；p = 0.002）。

索托拉西布和多西他赛的12个月PFS分别为24.8%和10.1%。本试验的次要终点是OS、ORR、DOR和TTR。索托拉西布和多西他赛的ORR分别为28.1%和13.2%。索托拉西的DOR和TTR中位数分别在8.6和1.4个月时优于多西他赛，而多西他塞尔的DOR中位数和TTR分别为6.8和2.8个月。然而，该研究并未达到OS的次要终点。索托拉西的中位OS为10.6个月（95%CI 8.9-14.0），多西他赛的中位OS11.3个月（9.0-14.9）（HR 1.01，95%CI 0.77-1.33；p = 0.53）。虽然OS数据尚未成熟，而且该研究未能充分显示OS差异，但这些结果令人失望，并突出了针对KRAS的挑战。

索托拉西布单药治疗其他KRAS G12C突变结直肠癌的疗效影响较小。CodeBreak100治疗KRAS G12C突变型癌症的II期部分包括62名既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的患者。ORR仅为9.7%（n = 6） ，尽管82.3%的患者实现了疾病控制，但总体中位PFS仅为4.0个月。在38名胰腺癌症患者中，索托拉西布导致ORR为21.1%，DCR为84.2%。

阿达格拉西布（MRTX-849）

阿达格拉西布单药治疗在KRYSTAL-1的I/II期试验中进行了研究。第一阶段部分采用加速滴定设计，探索150 mg每日、300 mg每日、600 mg每日、1200 mg每日和600 mg每日两次的剂量。与CodeBreaK100试验一样，KRYSTAL-1的纳入仅限于携带KRAS G12C突变的肿瘤。在纳入的25名患者中，18名（72%）患有非小细胞肺癌。既往治疗的中位数为3。尽管五名患者至少有一种剂量限制性毒性，但未确定最大耐受剂量；剂量限制性毒性包括腹泻、恶心、疲劳、淀粉酶升高、脂肪酶升高和食欲下降。阿达格拉西布的600 mg每日两次剂量推荐用于II期试验。

在600 mg bid剂量水平下，TRAE包括恶心（80%所有级别，无3+级）、腹泻（70%所有级别，没有3+级），呕吐（50%所有级别，不3+级）和疲劳（45%所有级别，15%3级）。I期有一个5级TRAE：既往治疗中有潜在肺炎的患者的肺炎。65%的患者需要减少剂量，但中位相对剂量强度超过90%。在KRYSTAL-1的I期部分，有15名可评估的KRAS G12C NSCLC患者接受了阿达格拉西布600 mg bid的治疗。在该队列中，ORR为53.3%，中位反应持续时间为16.4个月，中位PFS为11.1个月。中位生存率尚未达到，但12个月的生存率为66.7%。

KRYSTAL-2的II期部分包括116名KRAS G12C NSCLC患者，接受阿达格拉西布600 mg bid治疗。所有患者都曾接受过双铂化疗，98.3%的患者同时接受了化疗和检查点抑制剂治疗。中位随访12.9个月，ORR为42.9%。反应时间为1.4个月，反应持续时间为8.5个月。中位PFS为6.5个月；随访时间延长至15.6个月，中位生存期为12.6个月。

TRAE包括腹泻（62.9%所有级别，0.9%3级）、恶心（62.1%所有级别，4.3%3级），呕吐（47.4%所有级别，0.9%3级），疲劳（40.5%所有级别，6.9%3级）；ALT升高（27.6%所有级别，5.2%3级，肌酸酐升高（25.9%所有级别、0.9%3级，以及AST升高（25.0%所有级别、5.2%3号）。TRAE导致51.7%的患者剂量减少，61.2%的患者剂量中断，但只有6.9%的患者因TRAE而停用阿达格拉西布。

阿达格拉西布在KRAS G12C非小细胞肺癌患者中显示出疗效，这些患者有治疗和未治疗的脑转移。在33名既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内确认的客观有效率为33.3%（95%CI，18.0–51.8）。在一份关于KRYSTAL-1 IB期队列中2名未经治疗的脑转移患者的报告中，一名患者的3例未经治疗脑转移得到缓解，另一名患者3例基线脑转移的大小有所减少。脑脊液分析显示阿达格拉西布的浓度为24.2–34.6 nM。这些结果反映了临床前小鼠模型中的结果；阿达格拉西布在颅内异种移植物小鼠模型中也显示出疗效。

阿达格拉西布也在其他KRAS G12C癌症中进行研究。在一份46例KRAS G12C结直肠癌患者的报告中，阿达西比的ORR为22%，疾病控制率为87%。中位反应持续时间为4.2个月，中位PFS为5.6个月。

总结

索托拉西布和阿达格拉西布的开发扩大了KRAS G12C NSCLC患者的潜在治疗选择。更好地了解这些癌症的突变情况及其如何影响对直接KRAS G12C抑制剂的反应，将有助于丰富治疗人群并拓宽治疗窗口。在抢救环境和一线环境中对合理组合的持续研究将增加索托拉西布和阿达格拉西布在非小细胞肺癌中的影响，并可能增加其他具有KRAS G12C突变的肿瘤中的影响。这些试剂也将影响生物标志物测试，因为现在不仅重要的是测试KRAS突变的存在，而且重要的是知道存在哪种特定的KRAS突变。