Selpercatinib（LOXO-292）和普拉塞替尼（BLU-667）治疗RET基因融合的NSCLC如何？

美国食品和药物管理局最近批准了几种与肿瘤无关的药物，这导致癌症治疗的范式从器官/组织特异性策略转变为生物标志物引导的方法。RET基因融合是多种肿瘤类型的致癌驱动因素，已知发生在1-2%的非鳞状NSCLC患者中。RET基因融合产生具有组成型活性RET激酶结构域的嵌合胞浆蛋白。标准治疗方案对RET融合阳性肿瘤的NSCLC患者的益处有限，这些患者的免疫治疗结果通常较差。

Selpercatinib（LOXO-292）和pralsetinib（BLU-667）是有效的选择性抑制剂，靶向RET改变，包括融合和突变，而不考虑来源组织。最近，LIBRETTO-001和ARROW临床试验的结果表明，selpercatinib和pralsetinib分别对RET基因融合的NSCLC患者具有显著的临床益处，具有可耐受的毒性。这些研究还表明，这些RET TKI以显著的活性穿过血脑屏障。那么Selpercatinib（LOXO-292）和普拉塞替尼（BLU-667）治疗RET基因融合的NSCLC如何？

Selpercatinib（LOXO-292）

早期的RET靶向药物是多靶点TKI，适用于其他实体瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌或甲状腺癌。虽然这些药物抑制RET酪氨酸激酶，但由于它们不是RET特异性抑制剂，因此对RET的效力有限。Selpercatinib（LOXO-292）是一种新型的，ATP竞争性的，高选择性的RET激酶小分子抑制剂。

Selpercatinib也被设计用于穿透中枢神经系统（CNS），临床前模型显示其在大脑中具有抗肿瘤活性。LIBRETTO-001是一项研究，在一项赛培替尼105/39期试验中分别纳入了1例既往接受铂类化疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者和2例既往未经治疗的患者。在既往接受治疗的105例患者中，38例患者在基线时有中枢神经系统转移，其中11例通过RECIST版本1.1被认为具有可测量的病变。

对于39名先前未接受治疗的患者，在中位随访7.4个月和9.2个月时，均未达到中位反应持续时间和中位无进展生存期。Selpercatinib具有可耐受的毒性，大多数不良事件（AE）为低级别。3级或以上最常见的AE是高血压（14%的患者）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少症（6%）。只有2%的患者因药物相关不良事件停用selpercatinib。

2020年5月8日，美国食品药品监督管理局批准selpercatinib用于RET基因突变或融合的NSCLC和甲状腺癌。此外，在NCCN指南（2.2021版）中，NSCLC小组建议将selpercatinib作为RET融合阳性的转移性NSCLC患者的一线或后续治疗选择（2A类；首选）。

普拉塞替尼（BLU-667）

普拉塞替尼（BLU-667）对RET酪氨酸激酶也具有高度选择性，对多种RET重排具有活性，并在小鼠模型中具有中枢神经系统（CNS）活性。普拉塞替尼在ARROW I/II期试验中进行了研究，该试验招募了RET患者 + 之前接受过铂类药物治疗的NSCLC患者和单纯接受铂类药物的患者。II期试验的推荐剂量为每天400毫克。在分析时，120名RET患者 + NSCLC包括在内，91名患者以前接受过铂类药物治疗。最常见的RET融合伴侣是79名患者（66%）的KIF5B，其次是16名患者（13%）的CCDC6。

普拉塞替尼耐受性良好。大多数不良事件为低级别。治疗相关等级 ≥ 在 ≥ 5%的患者为中性粒细胞减少症（n = 16，13%）和高血压（n = 12%、10%）。8名患者（7%）因治疗相关AE而停止治疗。2020年9月4日，美国食品药品监督管理局批准普拉斯替尼用于RET基因融合的NSCLC。此外，在NCCN指南（2021年2月21日版）中，NSCLC小组建议将普拉斯替尼作为RET重排阳性的转移性NSCLC患者的一线或后续治疗选择（2A类；首选）。

结论

最初的RET基因靶向药物是多激酶抑制剂（MKI），如凡德他尼和卡博替尼，适用于其他实体瘤，如甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌。虽然这些药物抑制RET酪氨酸激酶活性，但由于它们不是RET特异性，因此效力有限。这些药物在NSCLC领域的研究数据并不令人鼓舞。这推动了更具体和更有效的RET TKI的发展。

Selpercatinib（LOXO-292）和palsetinib（BLU-667）都是第二代RET TKI。在I/II期临床试验中，与MKI相比，赛珀替尼和普拉西替尼具有选择性，因此已被证明有效且耐受性良好。此外，在这些试验中看到的赛尔卡替尼和普拉西替尼的出色颅内活性进一步提供了这些药物的另一个优势，与凡德他尼和卡博替尼相比，范德他尼和卡博替尼与RET融合阳性NSCLC中的低CNS活性相关。