恩曲替尼：NTRK+实体瘤和ROS1+非小细胞肺癌的介绍

实体瘤的诊断和治疗已进入个性化（或精确）医学时代，最佳的患者管理需要分子图谱，旨在识别可操作或潜在治疗靶点的致癌驱动突变。在这方面，涉及神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因NTRK1、NTRK2和NTRK3[分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）受体TRKA、TRKB和TRKC]的基因重排（融合），c-ros癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）基因[编码原癌基因酪氨酸蛋白激酶ros（ROS1。

NTRK融合被认为存在于高达1%的所有实体瘤中，在各种成人和儿童肿瘤类型中都有发现；它们在罕见的癌症类型中极为常见（发病率>90%），如婴儿纤维肉瘤和乳腺类似物分泌癌（MASC），但在更常见的癌症类型中罕见（发病率主要<1%），如肺癌、乳腺癌和结直肠癌以及黑色素瘤。NTRK、ROS1和ALK融合分别存在于0.1-1%、1-2%和4-6%的非小细胞肺癌癌症（NSCLC）病例中。

在市售的口服活性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中，拉罗替尼（TRKA/B/C的选择性抑制剂）已被批准用于治疗NTRK融合阳性（NTRK+）实体瘤，克唑替尼（多种酪氨酸激酶的抑制剂，包括ROS1和ALK）已获准用于治疗ROS1融合阳性（ROS1+）NSCLC。

然而，由于拉罗替尼被有意设计为具有有限的中枢神经系统穿透，而克唑替尼也具有有限的脑穿透，因此需要对携带NTRK或ROS1融合的原发性或继发性脑肿瘤进行具有有效颅内（IC）活性的额外治疗。

关于后者，NSCLC是脑转移最常见的原因；根据小型回顾性研究，在诊断时，50%的转移性NTRK+NSCLC患者和20-40%的转移性ROS1+NSCLC患者存在脑转移。中枢神经系统受累的患者预后比没有IC疾病的患者差。

在这种背景下，口服活性小分子TKI恩特替尼（Rozlytrek®；TRKA/B/C、ROS1和ALK的选择性抑制剂）已被设计为具有全身活性，还可穿过血脑屏障（BBB）并保留在中枢神经系统内。

Entrectinib已在几个国家被批准用于治疗NTRK+实体瘤年龄≥12岁的成人和儿科患者，以及ROS1+NSCLC的成人，包括欧盟、美国和日本。