KRAS抑制剂有哪些？

最近的研究表明，近七分之一的人类癌症表现出KRAS改变，导致19年全球估计有3万例新发癌症病例。那么截止目前有哪些KRAS抑制剂可用？

KRAS（Kirsten RAT肉瘤病毒癌基因同源物）是人类癌症中最常见的突变癌基因，编码鸟苷三磷酸酶并调节信号转导[90]。KRAS突变通常与患者对靶向治疗的耐药性和不良预后有关。KRAS p.G12C突变发生在约13%的NSCLC中。

Sotolasib（AMG510）

索托拉西布是一种小分子，通过与P2口袋的相互作用抑制KARS G12C。在一组2期试验中，索托拉西布以960 mg的剂量口服给药，每天一次，用于既往接受标准疗法治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者。在126名入选患者中，大多数（81.0%）以前接受过基于铂的化疗和程序性死亡抑制剂1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）。观察到46名患者（37.1%）有客观反应，其中4名（3.2%）有完全反应。DOR中位数为11.1个月，DCR为80.6%。PFS中位数为6.8个月，OS中位数为12.5个月。

126名患者中有88名（69.8%）发生TRAE，其中25名患者发生3级事件（19.8%），1名患者发生4级事件（0.8%）。最常见的TRAE是腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（15.1%）、天冬氨酸氨基转移酶含量升高（151%）和疲劳（11.1%）。

在CodeBreak 100 2期试验的探索性分析中，在包括STK11和KEAP1突变患者在内的患者亚组中观察到索托拉西布的临床益处。Sotorasib于2021年5月被美国食品药品监督管理局批准用于KRASG12C突变的NSCLC。一项比较索托拉西布和多西他赛治疗KRAS G12C突变型NSCLC的全球III期随机研究（CodeBreak 200）已开始招募（NCT04303780）。

阿达格拉西布（MRTX-849）

阿达格拉西布是KRAS G12C的一种小分子抑制剂，与KRAS G12C的诱导型开关II口袋中的半胱氨酸12结合，使其失活并阻止致癌信号传导。目前正在一项I/II期研究中对其进行评估[96]。在Krystal-1试验（NCT03785249）的最新结果中，79名经预处理的NSCLC患者接受了阿达格拉西布600 mg bid的治疗。唯一的3/4级治疗相关严重不良事件是低钠血症（3%，2/79）。在可评估临床活动的51名患者中（14名来自1/1b期；37名来自2期），45%的患者有客观反应。疾病控制率为96%（49/51）。

在KRYSTAL-12（NCT04685135）中，阿达格拉西布与多西他赛正在一项III期试验中进行研究，该试验针对先前接受过KRAS G12C突变治疗的NSCLC患者。该研究旨在证明无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这两个主要终点的改善。

目前正在I/II期试验中开发和研究的其他KRAS抑制剂包括GDC-6036（NCT04449874）、D-1553（NCT04585035）和Rigosertib（NCT04263090）。