第一代NTRK基因融合抑制剂治疗实体瘤如何？

涉及NTRK1，NTRK2或NTRK3（分别编码神经营养因子受体TRKA，TRKB和TRKC）的NTRK基因融合是各种成人和儿科肿瘤类型的致癌驱动因素。这些融合可以在临床上使用多种方法检测，包括肿瘤DNA和RNA测序以及血浆游离DNA分析。无论肿瘤组织学如何，使用第一代TRK抑制剂（如拉罗曲替尼或恩曲替尼）治疗NTRK融合阳性癌症患者的反应率高（>75%）。

TRK基因融合作为实体瘤（包括肺癌）的致癌驱动因素。NTRK融合是0.1%的NSCLC患者的致癌驱动突变。拉罗替尼和恩特替尼是美国食品药品监督管理局批准的用于NTRK基因融合患者的第一个或后续系列的疗法。

拉罗替尼是一种TRK融合抑制剂。在汇总分析中，75%的NSCLC患者（9/12）显示ORR[。NTRK融合实体瘤（包括NSCLC）的II期篮子试验正在招募患者（NCT02576431）。

Entrectinib也在1期和2期试验中对NTRK基因融合阳性NSCLC患者进行了评估。对10名患者进行的三项试验的汇总数据显示，ORR为70%（95%CI 35-93%；7/10），大多数患者（70%）接受了一种或多种先前的治疗。一项针对实体瘤患者的2期研究，包括NTRK和ROS1基因改变的NSCLC，目前正在招募患者（NCT02568267）。

一项测试雷普替尼的II期扩展研究（TRIDENT-1）也招募了TRK基因重排患者（NCT03093116）。

NTRK1基因编码原mysin受体激酶A（TrKA）蛋白。TrKA的上调可由NTRK1基因融合或完整的TrKA蛋白过表达引起，从而导致包括NSCLC在内的多种肿瘤的致癌。VMD-928是第一个口服小分子TrkA（NTRK1）选择性抑制剂。

在第一项人体1期试验（NCT03556228）中，20名患者被纳入4个剂量递增队列，范围从300 mg/天到2400 mg/天。与治疗相关的常见不良事件包括大便暗沉（35%）、肝酶升高（25%，主要是2400 mg/天）、疲劳、恶心或呕吐以及食欲下降（各20%）。

据报道，TrkA蛋白表达高的肿瘤类型正在增加，包括肺鳞状细胞癌（71%）。