晚期非小细胞肺癌有第四代吗？目前最新治疗小细胞肺癌的药有哪些？

目前正在研究第4代EGFR TKI，包括EAI045和BLU-945，以克服C797S，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。EAI045是第一个靶向T790M和C797S EGFR突变的变构抑制剂。在小鼠模型中，它与西妥昔单抗联合使用已显示出疗效。BLU-945是另一种第四代EGFR TKI，可有效抑制携带活化L858R或外显子19缺失突变的三重突变EGFR，以及获得性T790M和C797S突变。一项 I/II 期开放标签、首次人体 （FIH） 研究 NCT04862780 正在招募以评估 BLU-945 在 EGFR 突变 NSCLC 中的安全性、耐受性、药代动力学 （PK）、药效学 （PD） 和抗癌活性，这些 NSCLC 之前至少接受过 1 次 EGFR 靶向 TKI，包括具有 C797S 突变的 TKI。

BDTX-189是一种不可逆的小分子抑制剂，靶向EGFR、HER2和ERBB激酶的致癌驱动突变。首次人体I/II期试验Mastery key-01（NCT04209465）在包括EGFR突变型NSCLC在内的晚期实体癌患者中的安全性和初步疗效报道。QD（空腹）的最大耐受剂量（MTD）为800毫克，由于腹泻和恶心/呕吐，DLT为2毫克，为6/1200分。最常见的（≥20%）相关不良事件是腹泻（36%，8%G3），恶心（28%，0%G3）和呕吐（25%，3%G3）。皮肤病的发生率为11%，G2的严重程度最高，为1分。

CLN-081 （TAS6417） 是一种有效的泛突变选择性 EGFR 抑制剂，具有广泛的治疗窗口。临床前研究表明，TAS6417可有效抑制EGFR外显子19缺失、L858R、T790M、G719X、L861Q、S768I和外显子20插入突变。目前正在EGFR外显子20突变患者的I / II期试验中进行研究（NCT04036682）。在37例经过大量预处理的患者中报告了安全性和有效性的中期结果。最常见的TRAE是皮疹（49%），腹泻（24%），甲沟炎（16%），恶心（14%），口腔炎（14%）和皮肤干燥（11%）。3级TRAE包括贫血（5%），腹泻（3%）和碱性磷酸酶（ALP）升高（3%）。在25例可评估缓解的PTS中，10例（40%）为部分缓解（PR），14例（56%）为疾病稳定。

DZD9008是一种潜在的EGFR TKI，用于EGFR或HER2外显子20插入（外显子20ins）和其他激活突变的NSCLC患者。两项正在进行的I/II期临床试验（NCT03974022和CTR20192097）目前正在招募患者。DZD9008的这些I期研究的初步安全性和有效性结果发表在ASCO 2021中。2例EGFR或HER50突变的NSCLC患者给予DZD400（范围9008mg至59mg，每日一次），其中20例为EGFR外显子9008ins。DZD400耐受性良好，每天一次高达3毫克（MTD）。DLT是腹泻和心律失常。最常见的TEAE是腹泻（5级，2.3%）和皮疹（1级，2%）。在经过大量预处理的人群中，RP300D剂量为48mg，一日4次，客观缓解率为15.31%（90/3），DCR为28.31%（35/<>）。

塔洛替尼是一种泛ERBB激酶抑制剂的前药，在缺氧条件下释放有效的代谢物（塔洛替尼-E）。它优先将活性部分递送到肿瘤而不是正常组织。RAIN-701试验的首次分析纳入了EGFR外显子20插入（队列A）或HER2激活突变（队列B）的晚期NSCLC患者，并在含铂类化疗后进展。所有可评估患者的疾病控制率为60%（12/20）。3级TEAE包括QTc延长（34.8%）、皮疹（4.3%）、腹泻（4.3%）和ALT升高（4.3%）。患者目前正在NCT03805841中入组。

阿米凡他单抗（JNJ-372）是一种新型的全人源抗EGFR-MET双特异性抗体，可靶向EGFR和MET驱动的疾病。正在进行的CHRYSALIS研究显示，晚期NSCLC携带外显子20插入（外显子20ins）突变的PTS导致FDA于2021年38月加速批准该亚组患者。20例外显子39INS患者接受了阿米凡他单抗。50/4 患者可评估疗效，中位随访时间为 36 个月。在反应中，可评估患者的ORR为67%，临床获益率为8%，mPFS为3.10个月，缓解持续时间为72个月。最常见的不良事件是皮疹（60%）、输液相关反应（34%）和甲沟炎（3%）。36%的患者报告为37≥级。

Poziotinib是一种有效且不可逆的TKI，其结构可以克服外显子20有限结合口袋的空间位阻。ZENITH20试验显示，波齐替尼在EGFR或HER2外显子20突变患者中表现出优异的CNS活性，ORR为22.2%（8/36），DCR为88.9%（32/36），3/36患者颅内完全缓解。一项II期试验NCT03318939目前正在招募具有EGFR或HER2外显子20插入突变的晚期NSCLC。

莫博替尼（TAK-788）是一种针对EGFR ex20ins突变的强效口服TKI，在美国已被指定为EGFR ex20ins阳性突变NSCLC的铂类化疗后PTS。这项由三部分组成的开放标签多中心研究（NCT3）具有剂量递增/扩展和扩展（惊呼）队列。ASCO 02716116 中介绍了 114 个铂类预处理 pts （PPP） 和 EXCLAIM安全队列中的 96 个 pts 的有效性和安全性数据。在购买力平价点中，确认ORR为2021%，其中包括28个CR。在该组中，DCR为1%，中位DOR为78.17 mo。在惊呼队列（n = 5）中，96%的人收到了≥49行。确诊ORR为2%，CR为25;DCR为1%，未达到中位DOR。最常见的TRAE是腹泻（76%），皮疹（91%）和甲沟炎（45%）。>38%的患者导致停药的AE为腹泻（2%）和恶心（4%）。