ALK抑制剂在非小细胞肺癌中的应用

在NSCLC患者中，3-7%的患者发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。克唑替尼是美国食品药品监督管理局批准的首个ALK抑制剂。自那以后，ceritini、alectinib、brigatinib和lorlatinib已获得批准。

一线brigatinib对抗克唑替尼治疗晚期ALK + 通过BIRC评估的PFS（24.0个月对11.0个月），ALTA-1L试验中的NSCLC被证明优于克唑替尼。与克唑替尼相比，Brigatinib的耐受性更好，全球健康状况/QoL评分恶化的中位时间延迟，没有任何新的安全问题。

在一项3期随机CROWN试验中，对一线洛拉替尼与克唑替尼进行了评估。洛拉替尼组的ORR为76%，而克唑替尼组为58%。与克唑替尼组的39%相比，洛拉替尼组在12个月时没有癌症进展的患者比例为78%。洛拉替尼组发现的3级或4级不良事件（主要是脂质水平改变）比克唑替尼组多（72%对56%）。

SAF-189s是一种具有中枢神经系统穿透能力的新型选择性ALK抑制剂。在一项I/II期研究中，36名晚期ALK阳性NSCLC患者，22名患有中枢神经系统转移性疾病，26名患者在既往TKIs治疗中取得进展。SAF-189在禁食条件下口服给药，剂量范围为20-210 mg，每天一次，周期为21天。疗效分析集中的34例患者均实现了肿瘤缩小，其中17例确诊PR（50%），4例未确诊PR（11.7%）。最常见的药物相关事件是恶心（38.9%）、呕吐（27.8%）和QT延长（25.0%）。210 mg时仅发生一次3级血糖升高的DLT。

TQ-B3101抑制ALK、ROS1和MET。在一项I期研究中，27名癌症患者（19名ALK + , 6 ROS1 + , 2名MET扩增）患者。350 mg bid队列的ORR为87.5%（7/8）。8例脑转移患者的ORR为62.5%（5/8）。最常见的3级不良反应是中性粒细胞减少症（20%）和ALT升高（6.67%）。目前，TQ-B3101在一项2期试验中对使用克唑替尼（NCT04056572）取得进展的ALK阳性NSCLC受试者进行了研究。

TPX-0131是下一代ALK抑制剂，它可以在ATP结合边界内完全结合，以克服各种ALK抗性突变，特别是SFM G1202R和化合物突变L1196M/G1202R。在细胞增殖测定中，TPX-0131对G1202R的效力是洛拉替尼的100多倍。它目前正在ALK患者的I/II期试验（NCT04849273）中进行评估 + 晚期或转移性NSCLC。

恩沙替尼（X-396）是一种高选择性和强效的ALK抑制剂。最近提出了将恩沙替尼与克唑替尼进行比较的III期eXilt3研究（NCT02767804）的中期分析。ensartinib组的中位PFS为25.8个月，而crizotinib组为12.7个月。

在一项开放标签、单臂前瞻性研究中，对环唑替尼与贝伐单抗联合治疗ALK/ROS-1/c-MET阳性NSCLC的安全性和有效性进行了研究。ALK重排患者的中位PFS和DOR分别为13.9和14.8个月。最常见的两种治疗相关不良事件是疲劳（28.6%）和皮疹（21.4%）。

目前正在研究Brigatinib联合贝伐单抗（NCT04227028）和alectinib联合cobimetinib（NCT03202940）。

国家癌症研究所的ALK主方案（NCT03737994）将根据潜在的ALK耐药性突变，前瞻性地将患者与适当的ALK TKI进行匹配。