如果说伊布替尼都耐药的话，还有什么办法

　　伊布替尼(Ibrutinib)是一种新型的选择性抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的口服靶向药物，治疗多种血液肿瘤表现出很好的疗效。目前，该药已被批准用于几种B细胞恶性肿瘤的治疗。为对化疗耐药的慢淋、套细胞、巨球以及部分弥漫大B的患者提供了一个低毒高效而且非常方便的解决方案。但是，伊布替尼也不是无所不能的，一部分患者对它原发耐药，另一部分患者会出现继发性耐药。目前，关于伊布替尼耐药的机制以及解决办法还在深入的研究之中，这里简单介绍一下现有的成果。

　　大家都知道伊布替尼是一个靶向药，作用的靶点是BTK，即布鲁顿络氨酸激酶。BTK是BCR(B细胞受体)信号通路上一个重要的环节，其持续活化与好几种B细胞淋巴瘤，包括慢淋、套细胞、滤泡、巨球以及部分弥漫大B都有关。正常的B细胞以及一部分肿瘤性B细胞的生存与增殖，是依赖于通过BCR信号通路接收来自周边微环境的信号的，如果BCR被异常活化，即使周边并没有这样的信号，细胞核也会误以为这种信号一直存在，于是会触发一系列连锁反应，拒绝凋亡并不断增殖。通过对BTK的抑制，可以让细胞核不再接收到误报外部存在不断的抗原刺激的信号，从而使B细胞逐渐的衰老和凋亡。

　　然而，肿瘤细胞是有办法让伊布替尼不起作用的，不同类型的淋巴瘤，耐药的机制也有所不同，大致可以分为四种情况：

　　A：对于套细胞淋巴瘤，一部分患者对伊布替尼原发耐药，因为肿瘤细胞的生存和增殖依赖于另外一条被活化的信号通路，即NF-kB通路，这样，抑制BTK根本就不起作用。

　　B：还有一部分套细胞患者对伊布替尼耐药的原因是PIK3-AKT-mTOR这条信号通路被活化，所以对伊布替尼也没有应答。

　　C：BTK靶点本身的基因突变以及下游的基因突变会让伊布替尼不再能够有效的抑制BTK是慢淋和套细胞发生继发性耐药的主要机制，包括c481s突变(BTK)和PLCγ2突变(下游)，这种情况或者可以通过改用二代BTK抑制剂来解决。

　　D：对于巨球蛋白血症患者来说，对伊布替尼敏感的前提条件是存在MYD88基因突变，好消息是90%的巨球患者都有这种突变，坏消息是剩下的10%对伊布替尼原发耐药。

　　E：对于大B来说情况更加复杂，MYD88基因突变原本是巨球对伊布替尼敏感的前提条件，到了这里却变成对伊布替尼耐药的标志，而且奇怪的是，如果同时存在CD79a/CD79b和MYD88基因突变，这样的患者又重新对伊布替尼敏感，具体的原因还没有弄清楚，这个弯绕的让人头疼。

　　不过，话要说回来，肿瘤细胞是存在异质性的，很多时候并不是所有肿瘤细胞都存在同样的基因突变，所以，即使通过测序发现了某些会造成对伊布替尼耐药的突变，也有可能一开始是治疗有效的，因为伊布替尼会把那部分不耐药的细胞消灭掉，只是在这种情况下疾病一定会再次进展，所以，提前做一下基因测序或者有一定的意义，毕竟伊布替尼不便宜。

　　目前克服耐药的主要办法，除了二代BTK之外，主要还是联合用药，包括联合化疗和其它靶向药物，争取把所有的被异常活化的信号通路都给堵死，比如说对于慢淋可以用伊布替尼联合Bcl-2抑制剂Venetoclax，理论上说对A耐药的细胞有可能对B敏感，对B耐药的有可能对C敏感，对所有药物都耐药的时候我们还有CAR-T，总的来说遇到完全没有办法的时候还是不多的，至少初治是这样。

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