Garsorasib结果增加了NSCLC中不断增长的KRASG12C抑制剂组

根据发表在《胸腔肿瘤学杂志》上的数据，garsorasib（D-1553）的早期结果显示了口服KRASG12C抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的潜力，并为继续进行2期试验提供了理由。

在一项多中心、开放标签的 1 期剂量递增和剂量扩展研究 （NCT05383898） 中，79 名患者接受了共价 KRASG12C 抑制剂的口服治疗，每日一次，剂量为 600 mg、800 mg、1200 mg，然后 400 mg 或 600 mg，每天两次。在研究的剂量扩展部分，所有患者每天两次给予600mg加索拉西布。该研究的主要终点是在75名患者中进行了安全性评估，在74名符合条件的患者中评估了疗效。

大多数患者有任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），38%报告3级或4级TRAEs。3/4级TRAE导致31.6%的患者需要中断或减少剂量以控制毒性，然而，1.3%的患者不得不完全停止治疗，这表明研究人员可以忍受单一疗法。此外，当将garsorasib的毒性特征与其他目前批准的KRASG12C抑制剂adagrasib（Krazai）和sotorasib（Lumakras）进行比较时，2,3这些疗法具有相似的不良事件。此外，所有注意到的KRASG12C抑制剂在与免疫疗法联合使用时仍显示出更高的毒性发生率。根据医学博士Aurora Norman和医学博士Alex A. Adjei博士的说法，在联合治疗中，sotorasib和garsorasib的肝毒性发生率很高，发生率为60%-80% 3级或4级肝毒性事件，这表明需要进一步研究以避免后来使用sotorasib看到的50%的停药率，他在《胸腔肿瘤杂志》上撰写了一篇随附的社论。

作者还指出，garsorasib的AE特征与sotorasib相似，这表明garsorasib的2期研究可能揭示与2期CodeBreaK100试验（NCT03600883）中sotorasib相似的AE.5治疗相关AE发生在69.8%的3级事件患者中，而19.8%的患者发生0级AE。所有级别中最常见的治疗相关AE是腹泻（8.4%），恶心（31.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（19.0%）。

在Li等人进行的1期研究中，38%的患者有3级或4级不良事件（AE），导致31.6%的患者剂量中断或减少。尽管如此，他们观察到只有1.3%的患者由于任何与治疗相关的AE而需要停止治疗，这表明研究人员的总体耐受性。他们还指出，在研究组中，在研究治疗前1天接受抗PD-L90抑制剂的患者占82至4级肝毒性的3.4%，在先前接受PD-L1治疗的患者亚组中。

在这项研究中，6名患者还患有颅内（IC）疾病，基线时有稳定和可评估的脑转移。这些患者的IC总缓解率为17%，IC DCR为100%。1与1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）相比，该试验研究了阿达加西布对NSCLC患者的疗效，脑转移患者亚组的IC ORR为33%，DCR为85%，然而，KYRSTAL-1试验亚组研究了33名患者，研究人员得出结论，这些差异加剧了其中一些差异。

这项研究的疗效结果还显示，加索拉西布具有更强的潜在更强的初始反应，客观缓解率（ORR）为40.5%，疾病控制率（DCR）为91.9%。研究中位随访8.2个月后，研究剂量递增部分的中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，而中位随访时间（DOR）为8.8个月。在研究的推荐2期剂量部分中，62名患者每天两次给予600mg加索拉西布，中位PFS为7.6个月，DOR为6.9个月。

“尽管开发了KRASG12C小分子抑制剂，但KRAS与EGFR或ALK等突变不同，因为它的靶向药物目前被批准用于第二线而不是一线，”Norman和Adiei解释说，他是明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的医学肿瘤学家，也是克利夫兰克利夫兰诊所Taussig癌症研究所的主席， 分别是俄亥俄州。

Garsorasib提供了另一种选择，但仍适用于经过大量预处理的患者。在这项研究中，69.6%的患者患有难治性疾病或对先前的PD-L1治疗不耐受，而93.7%的患者对含铂化疗耐药，68.4%的患者对两者均耐药.1 Garsorasib的活跃2期试验正在进行中，但该试验的初步结果导致研究警告说，与其他KRAS G12C抑制剂相比，garsorasib尚不具有疗效或毒性优势。