案例研究：慢性淋巴细胞白血病患者的新治疗方案

案例

BG是一名76岁的女性，因慢性淋巴细胞白血病（CLL）到肿瘤学家办公室进行随访。对于IIB期三阳性乳腺癌癌症，首先用放化疗治疗，然后输注环磷酰胺和阿霉素。

然后，她每周接受紫杉醇和曲妥珠单抗输注；然而，她经历了曲妥珠单抗的心脏毒性，导致治疗中断。她已经用阿那曲唑完成了10年的内分泌治疗，她过去的病史与高脂血症和白内障一致。

CLL对17p ATM突变呈阳性。她最初接受venetoclax和obinutuzumab治疗，然后转入acalabrutinib。BG服用阿克拉布替尼胶囊，耐受性良好一年多，无不良事件。

2022年12月，制造商停止分销阿克拉布替尼胶囊制剂。然后将BG转换成片剂形式。

她很快出现了双侧上肢皮疹，并在肿瘤医生的指导下停止服用阿克拉布替尼片。药房仍有胶囊库存，在咨询肿瘤学家后，决定将患者换回原来的胶囊配方。

在随后生产阿克拉布替尼胶囊时，药房的胶囊配方完全缺货，制造商没有供应。

药剂师可能会向肿瘤学家建议哪些潜在的替代方案？

讨论

CLL的特点是在血液、淋巴结和脾脏中积聚功能不全的淋巴细胞。CLL和小淋巴细胞白血病（SLL）都影响淋巴细胞，但这两种疾病中癌症细胞的位置不同。SLL主要在淋巴结中表现，CLL主要在血液和骨髓中表现。治疗是相似的，因为受影响的细胞表现出相似的免疫表型和形态。

CLL通常影响诊断时平均年龄为70岁的老年人群。年轻患者也可能受到影响，但在儿科患者中发生的情况极为罕见。与大多数恶性肿瘤一样，遗传也起着一定作用，CLL患者的一级亲属患上这种疾病的风险是其他人的两倍。

大约三分之一的CLL患者永远不需要治疗，大约70%-80%的患者在最初诊断时没有症状。肿瘤学家使用Rai或Binet分期系统将患者分为低风险和高风险类别。

这两种分期方法都在当代实践中使用，尽管Rai分期在美国和Binet分期在欧洲经常使用。Rai分期更侧重于根据风险对疾病进行分层，Binet分期根据受影响淋巴组织群的数量对疾病进行分类。

对于患有更惰性疾病的患者，根据Rai或Binet分期，风险较低，可以采取“观察和等待”的方法。在这种情况下，监测患者的疾病进展，而不是开始治疗。

据估计，95%的CLL患者在诊断时的中位年龄至少有1种医学合并症，而且通常还有其他可能对生存率产生更大影响的合并症。研究表明，与对照人群相比，风险较低的患者在不接受治疗的情况下可能表现出相似的生存率。

根据CLL国际研讨会的说法，患有症状性疾病（严重疲劳、意外体重减轻、无感染发烧或盗汗）、进行性贫血或血小板减少症或类固醇难治性自身免疫性细胞减少症的患者符合开始治疗的标准。

国家癌症综合网络（NCCN）引用Bruton激酶抑制剂，其含有或不含有抗CD20单克隆抗体作为CLL或SLL的优选方案。另一种优选的试剂是BCL-2抑制剂venetoclax与抗CD20单克隆抗体的组合。

这标志着从基于输注的化疗向基于口服化疗的方案转变，成为这种疾病状态的首选治疗方法。然而，该指南还建议，对于使用首选药物治疗后病情顽固或复发的病例，可采用多种替代方案。4其中许多是基于输注的方案，如本达莫司汀联合利妥昔单抗或奥比努单抗。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）参与调节正常和恶性B细胞生存的B细胞受体信号通路。共价BTK抑制剂，如第一代伊布替尼、第二代阿卡拉布替尼和扎努布替尼，可不可逆地抑制BTK酶，从而产生抗增殖作用。5然而，尽管这类成员可以控制疾病的进展，但它们不能根除。

BTK抑制剂的常见毒性包括胃肠道不良反应（AE），如恶心、呕吐和腹泻，尽管一些患者报告便秘和食欲抑制。许多患者报告疲劳、关节痛或肌痛以及头痛。

更严重的AE包括恶化或新发的高血压、心房颤动以及由于血小板聚集抑制而增加的出血风险。尽管大出血并不常见，但同时使用抗凝剂可能会加剧大出血，抗凝剂在CLL或SLL患者中相对常见。

众所周知，服用BTK抑制剂的患者也会出现嗜中性粒细胞减少症，因此在这一人群中监测ANC至关重要。机会性感染，如侵袭性曲霉菌病和吉氏肺孢子虫等并不常见，但已有报道。

第一代试剂伊布替尼对BTK非常有效，但对其他激酶也有更大的脱靶亲和力，导致毒性，包括出血率和心律失常率增加。第二代BTK抑制剂对BTK更具选择性，因此患者耐受性更好。

直到最近，美国食品药品监督管理局批准用于CLL和SLL的唯一第二代BTK抑制剂是阿克拉布替尼。2023年1月19日，美国食品药品监督管理局批准扎努鲁替尼作为CLL和SLL患者的另一种选择。

这是基于SEUOIA试验的结果，这是一项大型、开放标签、多中心的3期研究，将扎努鲁替尼与本达莫司汀和利妥昔单抗进行了比较，主要终点是无进展生存期；然而，值得注意的是，扎努鲁替尼组出血事件、心房颤动和中性粒细胞减少症更为常见。

最近的其他研究也支持扎努鲁替尼在CLL和SLL中的应用。ALPINE试验是一项大型国际多中心研究，将扎努鲁替尼与伊布替尼进行了比较，主要终点是研究者评估复发或难治性CLL或SLL情况下的总体反应。该试验的次要终点包括PFS和AE的发生率，如心房颤动或颤动。

ALPINE认为扎努鲁替尼在这种特殊情况下比伊布替尼有更好的疗效。结果显示，扎努鲁替尼组的PFS和总体反应有所改善；然而，这与总生存率的提高并不相关。

值得注意的是，与伊布替尼组相比，扎努鲁替尼组的停药率较低，服用扎努鲁替尼的患者的心脏事件和死亡也较少。13因此，与较老的BTK抑制剂相比，扎努鲁替尼可能具有相似甚至更优的疗效，并可能具有更好的安全性和患者耐受性。

回到案例

在BG的情况下，除阿克拉布替尼外，还有多种药物被批准用于CLL，如伊布替尼、扎努鲁替尼、腹锁痛联合奥比努单抗和基于输注的方案。由于BG对阿克拉布替尼胶囊的耐受性良好，并且没有疾病进展，肿瘤学家更喜欢让她的患者服用第二代BTK抑制剂。由于扎纳布替尼是唯一一种获得美国食品药品监督管理局批准的第二代BTK抑制剂，与第一代药物相比，具有良好的不良事件特征，药剂师建议将其作为替代品。

BG转入扎努鲁替尼已经几个月了，她继续耐受这种新药，没有任何不良事件的投诉。她与肿瘤医生的随访显示没有疾病进展的证据，她继续这种治疗方案。