尼替西农治疗遗传性酪氨酸血症1型

遗传性酪氨酸血症 1 型 （HT-1） 是一种罕见的遗传疾病，由富马乙酰乙酰酶基因突变引起。它通常表现为肝衰竭，但可表现为慢性肝病。极少数情况下，它可能表现为非肝表现，例如肾功能不全、卟啉病样疾病或心肌病。发生肝细胞癌 （HCC） 的终生风险很高。

在肝移植发展之前，大多数患者在儿童时期死亡。临床表现源于积累在代谢缺陷近端的酪氨酸代谢物的细胞毒性。尼替西农作用于缺陷上游的酪氨酸代谢，以防止这些代谢物的产生。尼替西农与酪氨酸和苯丙氨酸限制饮食结合使用。尼替西农改变了酪氨酸血症的自然史。90%的患者肝衰竭得到控制，慢性肝病患者病情改善，非肝脏表现消除。

尼替西农耐受性良好，除了血浆酪氨酸水平可预测的升高外，几乎没有不良反应。如果在婴儿期开始，尼替西农可提供针对肝细胞癌的保护，但如果在 2 岁后开始，肝细胞癌的风险仍然存在。此外，在预防性使用尼替西农的情况下，肝病似乎可以预防，这表明在可能的情况下对酪氨酸血症进行新生儿筛查的重要性。

尼替西农适用于所有HT-1患儿，肝移植仅在尼替西农失败或可能或怀疑发生肝细胞癌的情况下才适用。

尼替西农效果

在一项开放标签、非对照研究中，对207名HT-1患者（入组时年龄为0至22岁（中位年龄为9个月）进行了评估，研究对象为HT-1患者。患者通过尿液或血浆中存在琥珀酰丙酮被诊断为HT-1。根据体重、肝肾功能测试、血小板计数、血清氨基酸、尿酚酸、血浆和尿液琥珀酰丙酮、红细胞PBG合酶和尿液5-ALA，所有患者均接受了起始剂量为0.3至0.5 mg/kg的nitisinone治疗，每日两次，部分患者的剂量增加至1 mg/kg，每日二次。治疗的中位持续时间为22个月（范围小于1个月至80个月）。通过与历史对照组比较肝移植的存活率和发生率来评估疗效。

对于年龄小于2个月的HT-1患者，接受饮食限制和镍钛酮治疗，2年和4年的生存概率分别为88%和88%。来自历史对照的数据显示，在2个月以下出现HT-1并单独接受饮食限制治疗的患者的2年和4年生存概率分别为29%和29%。对于2个月至6个月大的HT-1患者，接受饮食限制和镍钛酮治疗，2年和4年的生存概率分别为94%和94%。历史对照数据显示，2个月至6个月大的HT-1患者仅接受饮食限制治疗的2年和4年生存概率分别为74%和60%。

本临床研究还评估了镍钛酮对尿液和血浆琥珀酰丙酮、卟啉代谢和尿液α-1-微球蛋白的影响。

在临床研究期间，有3名患者（每年0.3%的病例）报告了卟啉样危象。相比之下，作为该疾病自然史的一部分，预计每年的发病率为5%至20%。对卟啉样危象进行了评估，因为这些事件通常发生在未接受镍钛酮治疗的HT-1患者中。

在基线时对100名患者的尿α-1-微球蛋白进行了测量，该蛋白是近端肾小管功能障碍的一种拟议标志物。总的中位预处理水平为4.3克/摩尔肌酸酐。在一个亚组患者（N=100）中治疗一年后，总的中位α-1-微球蛋白减少了1.5克/摩尔肌酸酐。在24个月龄及以下有多个值可用的患者（N=65）中，α-1-微球蛋白水平中位数从5.0克/摩尔肌酸酐降至3.0克/摩尔（年龄小于或等于12克/摩尔肌酐的参考值）。在年龄超过24个月且有多个值可用的患者中（N=35），α-1-微球蛋白的中位水平从2.8克/摩尔肌酸酐降至2.0克/摩尔（参考年龄小于或等于6克/摩尔的肌酸酐）。

尚未评估镍钛酮对肝功能的长期影响。