伊布替尼治疗滤泡性淋巴瘤和其他惰性非霍奇金淋巴瘤如何？

尽管化学免疫治疗 （CIT） 仍然是大多数需要治疗的 FL 患者的首选一线选择，但人们有兴趣转向无化疗方法。边缘区淋巴瘤亚型的变异性更大，放疗或利妥昔单抗单药治疗是结外 （EMZL） 和脾 （SMZL） 的首选一线方法，利妥昔单抗单药治疗或 CIT 是初治淋巴结边缘区 （NMZL） 的首选方法。那么伊布替尼治疗滤泡性淋巴瘤和其他惰性非霍奇金淋巴瘤如何？

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号传导的核心，也是B细胞淋巴增生性疾病的重要靶点。伊布替尼是美国食品药品监督管理局批准的第一种对多种iNHL亚型（包括CLL/SLL、MCL、WM和MZL）适应症的共价BTK抑制剂，但伊布替尼非适应症FL。在一项2期研究中，63名CD20 mAb暴露于R/R MZL且既往至少接受过1次治疗的患者每天口服伊布替尼·560 mg，直到病情进展或出现不可接受的毒性。ORR为48%（CR3%），78%的患者肿瘤体积缩小，中位PFS为14.2个月。最常见的3级或以上AE是贫血、肺炎和疲劳。10%的患者因AE而停药。鉴于其良好的毒性和疗效，2017年1月，伊布替尼获得了美国食品药品监督管理局对R/R MZL的加速批准。作为单一疗法和联合利妥昔单抗的一线环境中的进一步研究正在进行中（NCT03697512，NCT04212013）。

扎努鲁替尼是下一代口服共价BTK抑制剂，其活性也已在包括MZL在内的各种B细胞恶性肿瘤中得到初步报道。MAGNOLIA研究是对68名R/R MZL患者进行的扎努布替尼160 mg口服BID的2期研究，至少有1种既往治疗，包括抗CD20单克隆抗体治疗，平均有2种既往治疗。ORR为60%（CR为15%），中位随访6.8个月时，未达到中位DOR和中位PFS。总体而言，治疗耐受性良好，1名患者出现房扑，没有患者出现大出血或机会性感染。基于这些数据，扎努鲁替尼于2021年9月15日获得美国食品药品监督管理局的加速批准，用于治疗既往至少接受过1次CD20 mAb治疗的R/R MZL患者。

BTK抑制FL的疗效令人失望。在一项2期研究中，对40名复发/难治性FL患者进行了每天口服560 mg伊布替尼的评估。ORR为37%（CR 12.5%），中位PFS为14个月，2年PFS为20%。与利妥昔单抗敏感患者相比，利妥昔mab难治性患者的ORR较低（ORR 16.7对52.6%）。5名CARD11突变患者中没有一名有反应。伊布替尼总体耐受性良好，但鉴于其在FL中的活性令人失望，作为单一疗法的进一步开发被叫停，BTK抑制剂未经美国食品药品监督管理局批准或NCCN推荐用于FL。

展望未来，尚不清楚我们是否能够找到BTK抑制剂在FL治疗中的作用。与伊布替尼相比，下一代共价BTK抑制剂（如阿克拉布替尼和扎努布替尼）在CLL和WM中的比较研究表明，在没有疗效差异的情况下，具有良好的毒性特征。值得注意的是，在共价BTKi之间切换不耐受是一种公认的护理标准，但阿克拉布替尼和扎努布替尼不能克服BTKi耐药性，不应用于伊布替尼治疗进展的患者。设计用于克服共价BTKi耐药性的几种非共价BTK抑制剂也在B细胞恶性肿瘤中开发，在iNHL中具有良好的早期疗效，包括吡妥布替尼（LOXO-305）和ARQ 531。我们正在等待进一步的数据来确定这些药物是否会成为iNHL治疗药物的宝贵补充。