BTK抑制剂一二代在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中的应用如何？

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在Waldenström巨球蛋白血症（WM）中的应用正在发展。伊布替尼是第一代BTK抑制剂，目前已被批准用于一线和复发/难治性疾病。正在使用和研究第二代BTK抑制剂，以改善临床结果和/或安全性。Zanubrutinib，一种这样的第二代抑制剂，最近被批准用于治疗幼稚和难治性/复发患者。那么BTK抑制剂一二代在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中的应用如何？

一代伊布替尼

在关键的II期试验中，在63名R/R患者中，给予伊布替尼直到疾病进展或不耐受[40]。中位随访59个月，观察到ORR为91%，VGPR/CR率为30%，而60个月无进展生存期（PFS）为54%。既往接受3种或3种以上治疗的患者PFS较低（60个月PFS分别为38%和68%，P = 0.01）；然而，在比较MRR或VGPR/CR率时没有发现显著的相关性。

在iNNOVATE试验亚组分析中，31名服用伊布替尼的R/R WM患者的ORR和MRR分别为87%和77%，60个月OS为73%。在该研究中，MYD88突变/CXCR4野生型患者的MRR为88%，而MYD88变异/CXCR4突变患者的MR率为71%。当与利妥昔单抗联合使用时，发现在41名R/R患者中，与其他伊布试验相比，伊布替尼的VGPR/CR略高，为34%。

在ASPEN对伊布替尼和扎努鲁替尼的头对头比较中，反应率和生存率相似（ORR:94%对94%，MRR:80%对78%，18个月PFS：82%对86%，分别）。

第二代泽布替尼

在一项I/II期临床试验中，Zanubrutinib在53名R/R患者中显示出相对较高的VGPR/CR率（51%），其中38名患者具有MYD88突变。相反，在ASPEN的亚研究队列中，扎努鲁替尼仅用于MYD88野生型患者，其疗效相对较低，ORR为81%，VGPR/CR率为29%[36]。zanubrutinib在R/R患者中的另一项2期试验显示，ORR为77%，VGPR/CR率为33%，24个月PFS和OS分别为60.5%和87.8%。

Acalabrutinib在92名R/R疾病患者中进行了研究，其ORR为93%，VGPR/CR为9%。在具有MYD88突变和野生型CXCR4的R/R患者中，替拉布替尼显示出100%的ORR和89%的MRR。

副作用

伊布替尼的使用与一些AE有关，这可以通过其对不同蛋白质如EGFR、Src、ITK、TEC和HCK的多种抑制作用来解释。最常见的AE是皮疹、疲劳、腹泻、细胞减少、呼吸道感染、出血、心房颤动（AF）和高血压（HTN）。在iNNOVATE试验中，在中位随访60个月后，19%的患者经历了任何级别的房颤，16%的患者因伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗而经历了3/4级房颤。

然而，在治疗的前2年，长期使用伊布替尼-利妥昔单抗并没有增加3/4级房颤的患病率（0-1年为8%，1-2年为6%，3-5年为9%）。前3年后，3/4级HTN也出现了类似的趋势（0-3年为27%，3-5年为9%）。AF病史与AF早期发展相关，中位时间为4个月，而没有AF病史的患者在中位时间33个月内发展为AF。先前的系统综述证实，伊布替尼会增加AF、HTN和出血事件的风险。

与伊布替尼相比，第二代BTKi更具选择性，产生的脱靶效应更低。在ASPEN试验中，与扎努鲁替尼相比，伊布替尼组的腹泻、肌肉痉挛、外周水肿、房颤和肺炎发生率更高。尽管扎努鲁替尼组常见3/4级中性粒细胞减少症，但两组的感染率相似。扎努鲁替尼组14%的患者和伊布替尼组23%的患者需要减少剂量。

Acalabrutinib可引起头痛（39%）、腹泻（33%）、挫伤（29%）、头晕（25%）、疲劳（23%）、恶心（23%），上呼吸道感染（22%）、便秘（21%）和关节痛（20%）。最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少症（16%）、肺炎（7%）、贫血（5%）和下呼吸道感染。与扎努鲁替尼类似，只有5%的患者出现房颤。

替拉布替尼最常见的不良事件是皮疹（44%）、中性粒细胞减少症（26%）、白细胞减少病（22%）、口腔炎（15%）和血小板减少症（11%）。三名患者因出血事件需要减少剂量，一名患者因非典型分枝杆菌感染停止治疗。

BTKi应持续给药，直到疾病进展或出现严重毒性，因为停止治疗的患者预后不佳。在严重AE的情况下，可能优选减少剂量和/或在不降低BTKi的情况下使用其他治疗。需要注意的是，剂量减少可改善或解决AE，但对治疗效果没有影响。