阿西米尼作为慢性粒细胞白血病的三线选择疗效如何？

在引入酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）后，慢性粒细胞白血病（CML）患者的结果发生了巨大变化：总生存率达到了正常人群的水平。所有可用的TKI都靶向BCR-ABL1激酶活性的ATP结合位点：可以在一线开出四种药物（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博苏替尼），以下治疗策略包括第二代和第三代TKI。第一次TKI伊马替尼的长期随访表明，总生存率（OS）接近90%，但耐药率和/或不耐受率约为30%。

事实上，与伊马替尼相比，第二代TKIs可以诱导更快、更深的反应，降低进展速度，并随着时间的推移诱导更持久的深层分子反应（DMR、MR4和MR4.5）。从长远来看，更多的患者可能是停药的候选者：在ENESTnd试验中，接受尼洛替尼治疗的患者中，38%的患者具有5年稳定的MR4.5，而接受伊马替尼治疗患者中，这一比例为22%。

相反，患者面临抵抗和/或不耐受的比率。EUTOS登记显示，在一系列超过2000名患者的中位时间为19个月的情况下，约28%的伊马替尼治疗患者需要转为二线治疗，其中大多数用于耐药性，约20%的第二代TKI治疗患者因不耐受而转为二线。美国食品药品监督管理局最近批准了一种新药，作为第三线耐药和/或不耐受患者的第三线治疗药物，ascimib，这是变构抑制的第一个例子。那么阿西米尼作为慢性粒细胞白血病的三线选择疗效如何？

阿西米尼单药或与伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼联合使用在一项 1a 期研究中进行了测试，该研究招募了近 2 线治疗后的耐药和/或不耐受 CML 患者。发生 T315I 突变或 Ph+ 急性淋巴细胞白血病的患者仅在既往治疗 1 线后入组。该研究的主要终点是确定最大耐受剂量（MTD），剂量扩展部分的推荐剂量，并测试药物的耐受性。剂量范围为10至200mg QD或BID在整个队列中，招募了317名处于不同疾病阶段的患者。在中位随访 141 周后，共有 9 例慢性期 （CP） 患者和 59 例加速期 （AP） 患者报告了 asciminib 单药的安全性和有效性。在报告时，仍有110名患者（73%）接受治疗。大多数患者接受了大量预治疗，其中70%的患者之前接受过至少3种不同的TKI，而31%的患者表现出基线突变，其中315%的患者检测到T22I。在没有T315I突变的队列中，72%接受了3个或更多的TKI（主要用伊马替尼预处理），30%之前用普纳替尼预处理。

在基线时没有完全血液学反应（CHR）的患者（37例患者）中，92%的患者达到了这种反应。在基线时没有完全细胞遗传学反应（CCyR）的57例患者中，54%的患者在中位时间为24周内达到该缓解。37% 的患者在 6 个月时获得主要分子反应 （MMR），48% 的患者在 12 个月时获得主要分子反应 （MMR）。在研究开始时，1名患者没有深层分子反应（DMR，BCR / ABL0比率<01.85%IS），20%的患者在12个月内获得了这种反应。既往接受的TKI数量与MMR率之间没有发现相关性：47%的先前接受过2次TKI的患者和34%接受过2次以上TKI的大量预治疗的患者达到了这种反应。40%接受普纳替尼预治疗的患者达到MMR。

28名患者在入组时发生T315I突变，57%的患者曾接受过三次或三次以上TKI治疗：54%的患者接受了波纳替尼作为最后一次TKI治疗。12个月后，88%的无CHR患者获得了这种反应，而41%的患者在中位时间8周内获得了CCyR，24%的患者获得了MMR。

9名患者被纳入AP，其中5名患者患有T315I突变。在9名AP患者中，7名（88%）血液病患者在基线时有CHR，1名（11%）有MMR，在治疗期间反应平均维持11周以上

在每天两次接受药物的患者中报告了五种剂量限制性毒性（DLT）：特别是，3名接受2mg BID的患者报告了40级脂肪酶升高而没有明显的胰腺炎，2名接受1mg的患者报告了80级肌痛和关节痛，3名接受1mg的患者报告了150级急性冠脉综合征， 和 3 级支气管痉挛在 1 名接受 200 mg 的患者中。在接受QD方案治疗的患者中确实报告了三种DLT：3级脂肪酶升高伴临床胰腺炎，3级无症状脂肪酶升高和不明原因的3级腹痛，均发生在200mg QD时。

总体而言，该药物可控且毒性降低：在非血液学副作用中，检测到脂肪酶升高（26.7%，2.7%为3/4级事件），皮疹（23.3%，无3/4级），疲劳（29.3%，1.3%为3/4级）和头痛（28%，0.7%为3/4级）。在19%的患者中，显示高血压。5例患者报告了胰腺炎，用80 mg BID、150 mg BID和200 mg QD治疗：其中3例患者先前的TKI表明胰腺炎。22%的患者（9/3级为3.4%），贫血为11.3%（7/3级为3.4%），10.7%的患者出现中性粒细胞减少（7/3级为3.4%）。

Asciminib在T315I突变患者中的应用

在T315I突变患者的1a期研究的剂量扩展队列中，以200mg BID的剂量测试该药物。患者在治疗前接受了几乎一种治疗。52名患者入选：其中34.6%的患者已经接受了3次TKI，31名患者之前曾接触过阿替尼。49名患者有一个分离的T315I突变。就疗效而言，达到MMR的中位时间为12周，23名患者中有21名保持了反应。

在24周时，波纳替尼未接受治疗的患者的MMR率为57.8%，波纳替尼预治疗的患者为28.6%。治疗前和治疗前患者的MR4率分别为38.1%和17.9%，MR4.5率分别为33.3%和10.7%。35名患者仍在接受治疗：4名因不良事件退出试验，3名因进展退出试验，但在中位暴露时间为68周后，没有死亡记录。安全性与较低剂量的剂量递增部分相似，疲劳、恶心和腹泻是记录的最常见的不良事件。

最近报道了这一经历的随访：56%的患者仍在接受治疗，维持MMR的概率> 96周为84%。可评估的队列包括26名波纳替尼预处理患者和19名波纳替尼未治疗患者：其中分别有34.6%和68.4%的患者达到MMR。13名（28.9%）和11名（24.4%）患者分别达到MR4和MR4.5。37例BCR:：ABL1IS患者中的20例（54.1%）和23例（62.2%） > 基线时1%实现BCR:：ABL1IS ≤ 第48周和第96周分别为1%。