阿西米尼和其他两种酪氨酸激酶抑制剂失效后治疗慢性期慢性粒细胞白血病如何

慢性粒细胞白血病（CML）的特征是髓细胞的异常不受控制的增殖。在大多数情况下，其发病机制是由于不忠实的DNA修复导致异常费城染色体的形成，即9号和22号染色体之间的相互易位。。在诊断时，大约90-95%的CML患者处于慢性期（CP）。未治疗的CML从CP发展到晚期，包括加速期（AP）和变晶期（BP））。CML的估计年发病率在欧洲约为1/100000，在美国约为1.9/1000000。

在ABL激酶抑制剂可用之前，未经治疗的CP-CML患者的中位生存期为3-5年。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现提高了CP-CML的中位生存率，使其与普通人群的中位存活率相当；这种改善在至少实现完全细胞遗传学反应（CCyR）的患者中尤其明显。然而，这种改善并没有在所有患者亚组中得到证实。国家癌症综合网络（NCCN）指南和欧洲白血病网络（ELN）建议将第一代（伊马替尼）或第二代（尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼）TKI作为CP-CML的一线治疗。

然而，近40%的患者需要在靶向治疗的5年内改变为另一种治疗。此外，只有50%的一线伊马替尼耐药患者通过二线（2L）治疗实现了完全的细胞遗传学缓解（CCyR）。

据报道，对多种TKI没有反应的患者易表现出缺乏持久反应，将替代性2G TKI作为第三或更晚的线（≥ 3L）治疗。尽管已知帕纳替尼是高度预处理患者的有效选择，但其使用与危及生命的心血管事件有关，需要彻底监测和增加风险因素的治疗，以及潜在的剂量减少。

对于接受 ≥ 3L治疗，治疗方案包括以前可能没有使用过的替代性TKI，如尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼、波纳替尼和ascimib。异基因干细胞移植（allo-SCT）是一种潜在的治疗方式，适用于选定的CP或AP-CML患者，通常是最后的治疗手段，能够提供长期生存。

然而，它与显著的发病率和死亡率有关。目前的指导方针和治疗建议在确定接受治疗的患者的最佳治疗途径方面尚不明确 ≥ 由于对多种TKI的耐药性或不耐受性，3L治疗和后期系列的治疗选择变得有限。

Asciminib是一种特异性靶向ABL肉豆蔻醇口袋（STAMP）的抑制剂，有望用作CP-CML患者的靶向药物。虽然对ABL激酶家族表现出特异性作用，但对其他激酶仍无活性。由于脱靶活性有限，与现有TKI相比，ascimib的安全性非常有希望。在ASCEMBL（NCT03106779）试验中，与博苏替尼相比，阿昔单抗在治疗24周后具有优越的疗效和良好的安全性，因此最近获得了美国食品药品监督管理局的批准。

与帕纳替尼相比，阿西米尼与6个月（相对风险[RR]：1.55;95%置信区间[CI]：1.02，2.36）和12个月（RR：1.48;95%CI：1.03，2.14）的MMR改善有统计学意义。对于CCyR，结果与帕纳替尼相似6个月（RR：1.11;95%CI：0.81，1.52）和12个月（RR：0.97;95%CI：0.73，1.28）。

与达沙替尼相比，阿西米尼与MMR改善6个月相关，但CI重叠（RR 1.52;95%CI：0.66，3.53）。与尼洛替尼/达沙替尼相比，阿西米尼与6个月（RR：3.57;95%CI：1.42，8.98）和12个月（RR：2.03;95%CI：1.12，3.67）的CCyR改善有统计学意义。ASCEMBL中阿西米尼的中位TTD未达到。然而，调整后阿西米尼意味着TTD延长与尼罗替尼和达沙替尼相比，但不是与帕纳替尼。

这些分析表明，与竞争性TKI相比，阿西米尼的治疗效果良好，突出了其在3L CP-CML≥治疗潜力。