吉列替尼与化疗在FLT3突变复发/难治性急性髓系白血病患者中的比较

急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的白血病，约占所有髓系白血病的70%。复发性AML患者预后较差，5年生存率为10-11%。fms样酪氨酸激酶3（FLT3）的激活突变发生在约30%的AML患者中，主要是膜旁区的内部串联重复（FLT3-ITD）突变(~ 20-25%）和酪氨酸激酶结构域的错义点突变（FLT3-TKD； ~ 5-7%）。在AML中，FLT3-ITD突变对生存产生强烈的负面影响；FLT3-TKD点突变与FLT3抑制剂的耐药性有关。

几种FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）正在开发中或已被批准用于治疗FLT3突变（FLT3mut+）AML。第一代多靶向FLT3 TKIs（舒尼替尼、索拉非尼、米多他林、lestaurtinib、波纳替尼）缺乏对FLT3-ITD的特异性，导致短暂的抗白血病活性，尤其是作为单一药物。随后开发出了对FLT3具有更高效力和更大特异性的第二代FLT3 TKI（吉替替替尼和喹唑替尼）。而喹唑替尼在复发/难治性（R/R）FLT3-ITD阳性（FLT3-ITD +) AML患者、治疗引起的FLT3-TKD突变导致耐药性以及奎扎替尼对c-kit的影响引起的骨髓抑制值得关注。

吉尔特替尼是一种高选择性的口服FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和-TKD突变都有活性，对c-Kit的活性较弱。1/2期CHRYSALIS研究表明，单剂吉地替尼具有良好的安全性 ≥ 80 mg/天剂量，诱导 ≥ R/R FLT3mut+AML患者的FLT3自磷酸化抑制率为90%，复合完全缓解率为41%。建议进行进一步研究的起始剂量为120 mg/天。

Gilteritinib是日本厚生劳动省（MHLW）批准的首个用于R/R FLT3mut+AML患者的FLT3 TKI。批准是基于对R/R FLT3mut+AML患者进行的3期ADMIRAL研究（NCT02421939）的中期结果，即吉地替尼与挽救性化疗（SC），其中吉地替尼组142名患者中有40名（28%）实现了完全缓解（CR）或部分血液学恢复（CRh）的CR。ADMIRAL的最终结果显示，吉地替尼的总生存期（OS）明显长于SC（分别为9.3个月和5.6个月；死亡风险比[HR]为0.64；95%置信区间[CI]0.49，0.83；P < 0.001）。

由于治疗效果和安全性可能因种族而异，因此有必要对R/R FLT3mut+AML的日本患者进行吉地替尼的评估。在一项针对24名日本R/R AML患者的1期研究中报道了吉地替尼的安全性和抗肿瘤作用；然而，只有3名FLT3mut+日本患者接受了治疗 ≥ 80 mg吉地替尼。ADMIRAL试验包括来自亚洲国家的54名R/R FLT3mut+AML患者，其中大多数（89%；54人中有48人）是日本人。进行了一项亚组分析，以确认参与ADMIRAL试验的日本患者服用吉地替尼的临床风险-效益状况。

在2015年10月至2018年2月筛选的625名患者中，371名（ITT人群）被随机分配给吉地替尼（n = 247）或SC（n = 124），其中包括48名日本患者（吉地替尼 = 33；SC，n = 15） 。在进行初步分析时（2018年9月17日），48名日本患者中有24名（50%）仍然活着（n = 15/33，金边替尼；n = 9/15、SC）和7例仍在接受吉地替尼治疗。在日本亚组中，79%（n = 11/14）的SC组患者接受了低强度化疗，而38%（n = 41/109）的SC治疗患者。

人口统计学和基线特征

数据显示46%（n = 22/48）的患者有复发性AML（吉地替尼，52% = 17/33]；SC，33%[n = 5/15]）和54%（n = 26/48）患有原发性难治性疾病（吉地替尼，48%[n] = 16/33]；SC，67% = 10/15]）。日本老年患者的比例 ≥ SC组65岁以上（n = 13/15；87%），而吉替替尼组（n = 15/33；45%）。日本患者的体重较低（平均 ± 标准偏差[SD]:52.91 ± 11.10 kg）与ITT总体人群（平均值 ± 标准差：71.82 ± 20.25kg）。

研究药物暴露和剂量调整

日本亚组暴露于吉地替尼的中位持续时间为5.1个月

（154天），比报告的苏丹武装部队总人数（4.1个月）长；两个人群暴露于SC的中位持续时间相同（0.9个月）。总体而言，33%的吉美替尼治疗的患者（n = 11/33）的剂量增加到200mg/天，这与整个SAF人群（32%）相似。日本亚组的Gilteritini剂量减少率略高（39%；n = 13/33）高于苏丹武装部队总人口（31%）；日本亚组的剂量中断也较高（分别为67%和50%）。

生存结果

在整个ITT人群中，吉地替尼组的中位OS为9.3个月，SC组为5.6个月；接受吉地替尼治疗的患者的1年生存率为37%，而接受SC治疗的患者为17%。在日本亚组中，吉地替尼治疗的患者中位OS为14.3个月，接受SC治疗患者中位OS9.6个月；吉替替尼组的1年生存率为54.3%，SC组为26.3%。

响应结果

在整个ITT人群中，吉地替尼组的CR/CRh率高于化疗组（分别为34.0%和15.3%），CR率（分别为21.1%和10.5%）也是如此。同样，日本亚组的CR/CRh发生率在吉替替尼组（48.5%）也高于SC组（13.3%）。日本亚组吉替替尼和SC组HSCT前CR/CRh的发生率分别为30.3%和13.3%，与ITT总人群相当（吉替尼，26.3%；SC，15.3%）；日本亚组的CR率（吉地替尼，24.2%；SC，6.7%）也与ITT总人群相似（吉地替尼，21.1%；SC：10.5%）。吉地替尼组的CR/CRh或CR的中位持续时间未达到；吉替替尼组CRc的中位持续时间为9.2个月。SC组的CR/CRh、CR和CRc的中位持续时间无法评估。在整个ITT人群中，吉地替尼组的CR、CR/CRh和CRc的中位持续时间分别为14.8、11.0和4.6个月；SC组CR和CR/CRh的中位持续时间均为1.8个月；CRc的中位持续时间无法评估。

移植率

在整个ITT人群中，更多的患者被分配给吉地替尼（n = 63/247；25.5%）高于分配给SC（n = 19/124；15.3%）在研究期间接受了HSCT。在日本亚组中，12名患者（36.4%）接受了吉地替尼治疗，2名患者（13.3%）接受了SC治疗。9名日本患者在最初接受吉地替尼治疗后接受了HSCT，移植后又恢复了吉地替尼。

安全性和耐受性

日本SAF中的大多数患者（N = 47）经历过TEAE（表4；吉地替尼，100%[n = 33/33]；SC，93% = 13/14]）。88%接受吉替替尼治疗的患者和71%接受SC治疗的患者发生了药物相关的TEAE。导致吉替尼停药的药物相关TEAE发生在三名患者中（高血糖、肠缺血、败血症、背痛、意识下降） = 1] ；胆囊炎 = 1] ；肺炎 = 1] ）。一名患者发生了导致SC停用的药物相关TEAE（发热性中性粒细胞减少症、糖尿病和谵妄）。发生在 ≥ 2例吉地替尼治疗的患者为发热性中性粒细胞减少症（n = 3） ，丙氨酸氨基转移酶（ALT；n = 3） ，天冬氨酸转氨酶（AST；n = 3） 和肺炎（n = 2） 。5名吉地替尼治疗的患者死于TEAEs：AML进展（n = 2） ；肠缺血、败血症、意识下降（n = 1） ；胰腺炎（n = 1） ；和肺炎（n = 1） 。两例死亡源于与药物相关的TEAE（肠缺血、败血症、意识下降[n = 1] ；肺炎 = 1] ）。