ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）的效果如何？

2007年首次发现NSCLC细胞系中ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）重排[82]。ROS1重排的NSCLC包括1-2%的NSCLC病例，所有病例均被检测/诊断为腺癌。尽管从不吸烟的年轻患者中ROS1阳性的患病率显著较高，但与ROS1阴性相比，ROS1阳性NSCLC的总生存率没有显著变化。有美国食品药品监督管理局批准的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如克唑替尼和恩特替尼。那么他们分别效果怎样？

克唑替尼（第一代）

ALK和ROS1在其激酶结构域中共享77%的氨基酸图谱。克唑替尼对ALK阳性NSCLC的疗效和ALK-RAS结构相似性表明，ROS1可能是克唑替奈的有效治疗靶点。2016年，克唑替尼（Xalkori，PF-02341066）获得了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）对ROS1重排NSCLC治疗的批准。克唑替尼是ROS1阳性NSCLC的标准一线治疗方法。尽管克唑替尼对ROS1重排的NSCLC有显著疗效，但对克唑替奈的耐药性会导致肿瘤复发。对克唑替尼的耐药性是由于获得性二级点突变而产生的，主要归因于ROS1 G2032R突变。这突出了发现新的强效ROS1重排NSCLC靶向疗法的迫切需要。

Entrectinib（第2代）

Entrectinib于2016年首次作为一种针对ROS1、ALK和TRK激酶的强效口服多靶点TKI引入，并在ROS1阳性NSCLC治疗中获得美国食品药品监督管理局批准。一项研究揭示了恩替尼在NSCLC模型中的体外和体内活性。Entrectinib在ROS1阳性模型中显示出显著的活性。此外，据报道，恩特替尼能很好地穿透血脑屏障（BBB）并诱导颅内活动，这解释了恩特替尼对脑转移的潜在疗效。恩特替尼的多个I/II期队列试验（STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001）已报道恩特替尼可有效治疗ROS1 + NSCLC患者。总体客观缓解率为77%，中位缓解时间为24.6个月。11%的患者出现严重不良事件，34%的患者出现高级别（3级或4级）不良事件。最近的一项研究比较了两种美国食品药品监督管理局批准的ROS1抑制剂TKI、恩曲替尼和克唑替尼的结果。停药时间（TTD）、PFS和OS是该比较的变量。这些报告表明，与克唑替尼（8.8个月）相比，使用恩特替尼（12.9个月）的TTD进一步延长。

洛拉替尼（第3代）

洛拉替尼（PF-06463922）是一种选择性的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它已作为ROS1/ALK抑制剂在克唑替尼耐药的ROS1阳性NSCLC和胶质母细胞瘤中引入。洛拉替尼在具有ROS1 G2032R突变的NSCLC中显示出高效力，该突变对克唑替尼产生耐药性。与克唑替尼、阿来替尼和西替尼相比，口服洛拉替尼显示出显著更高的ROS1抑制作用，这代表了对克唑替尼耐ROS1阳性NSCLC的一种令人鼓舞的替代治疗方法。

此外，洛拉替尼提高了中枢神经系统外显率，并在脑脊液（CSF）中达到了较高水平，这表明洛拉替尼是脑转移的潜在候选药物。2017-2019年的I期和II期临床试验通过研究客观有效率（ORR）和中位无进展生存期（PFS），调查了洛拉替尼对ROS1和ALK重排的NSCLC患者的疗效。

临床试验在晚期ROS1阳性NSCLC患者中显示出显著的活性。洛拉替尼在克唑替尼耐药性或中枢神经系统转移中显示出有希望的功能。此外，没有显著毒性，洛拉替尼耐受性良好。值得注意的是，洛拉替尼对其他克唑替尼耐药突变如L2026M、66、83 S1986Y/F、66和D2033N显示出体外抗肿瘤活性。因此，洛拉替尼可能是对抗晚期克唑替尼耐药性和转移性NSCLC的潜在替代品。