一二三代肺癌靶向药治疗ALK阳性NSCLC如何？

第一代ALK TKI

与标准化疗相比，第一代ALK TKI克唑替尼在ORR、PFS和生活质量方面具有显著优势。根据两项临床试验的结果，美国食品药品监督管理局于2011年8月26日首次批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性NSCLC患者，包括一项I期研究（PROFILE 1001，NCT00585195）和一项II期研究（PROFILE 1005，NCT00932451），填补了当时ALK阳性非小细胞肺癌领域靶向治疗的空白。临床获益的确认基于PROFILE 1014，克唑替尼组的mPFS为10.9个月，而化疗组为7.0个月。然而，在克唑替尼治疗期间，中枢神经系统进展和出现新的颅内病变是常见的。一项涉及PROFILE 1005和PROFILE 1007的回顾性研究显示，未经治疗的脑转移瘤（BM）患者的颅内DCR为56%，颅内进展时间（TTP）为7个月；BM预处理患者的颅内DCR为62%，TTP为13.2个月。可能的机制是，克唑替尼在中枢神经系统中的不良积累和渗透导致克唑替尼治疗期间易发生中枢神经系统转移。

第二代ALK TKI

在克唑替尼治疗后的一两年内，不可避免地会出现耐药性和中枢神经系统转移。除了上述中枢神经系统转移的机制外，耐药性机制包括靶向和脱靶耐药性，因此已经开发出第二代ALK TKI。

色瑞替尼是一种ATP竞争性和选择性的第二代ALK TKI，其选择性是克唑替尼的20倍。Ceritinib不仅抑制ALK，还抑制ALK的二次突变，包括L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T EML4-ALK突变体，以及IGF1R，IGF1R在肿瘤生长中起重要作用，在几种中枢神经系统转移中过表达。根据ASCEND-4研究的结果，与化疗相比，色瑞替尼在mPFS方面有更好的改善（16.6个月对8.1个月）。在ASCEND-5 III期试验中，本研究招募了在克唑替尼和化疗中取得进展的患者，研究表明，与化疗相比，色瑞替尼改善了PFS（5.4个月对1.6个月）。为了提高胃肠道耐受性，进行了一项I期ASCEND-8研究，并证明450 mg色瑞替尼与食物一起服用可降低胃肠道毒性。

Alectinib阻止ALK的自磷酸化，抑制STAT3和AKT的磷酸化，并显示出对抗看门人L1196M突变体的活性。ALEX的最终PFS分析显示，在一线环境中，阿来替尼的mPFS最长，为34.8个月，与克唑替尼（10.9个月）相比，其疗效获益延长了3倍。此外，阿来替尼组12%（18/152）的患者出现中枢神经系统进展，而克唑替尼组为45%（68/151）。在对ALK阳性NSCLC颅内肿瘤模型的研究中，阿替尼对脑转移显示出保护和预防作用，可能的机制是阿替尼不能通过P-糖蛋白介导的转运蛋白从中枢神经系统流出。

另一种第二代ALK TKI，brigatinib，显示出比克唑替尼高12倍的效力，并对17个次级ALK突变体保持显著的抗肿瘤活性。ALTA-1L研究的最终结果表明，BIRC的3年PFS分别为43%和19%（mPFS分别为24.0和11.1个月）。一项荟萃分析显示，阿来替尼的疗效在整个患者群体中排名最高，而在中枢神经系统转移患者亚组中，brigatinib的疗效排名最高。这一结果可以通过bricatinib的化学结构来解释，该化学结构具有二甲基氧化膦（DMPO）基团，而alectinib不具有该基团，并且该结构可能导致对NSCLC细胞的高亲和力和低亲脂性、低蛋白结合能力和高水溶性，这有助于brigatinib在中枢神经系统中的活性。在ALTA-2或J-ALTA临床试验中，brigatinib对阿来替尼进展的患者显示出有意义的临床疗效。

第三代ALK TKI

第三代ALK TKI洛拉替尼具有高度选择性，可抑制ALK和ROS1酪氨酸激酶，这已被证明对几乎所有已知的抗性突变体有效，包括G1202R突变体。与前几代ALK TKI相比，其更高的中枢神经系统通透性已得到证实，PET成像扫描显示，在恒河猴模型中静脉注射[11C]洛拉替尼后，在大脑中观察到高初始摄取，最高集中在小脑、额叶皮层和丘脑。一项随机、多中心、III期试验比较了洛拉替尼和克唑替尼。洛拉替尼组12个月内无疾病进展的患者比率（78%）显著高于克唑替尼组（39%），ORR分别为76%和58%。