Venetoclax和其他促凋亡剂治疗急性髓性白血病（AML）如何？

B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL2）是一种抗凋亡蛋白，通过调节线粒体凋亡途径促进白血病细胞存活。相对于促凋亡BAX蛋白，BCL-2表达水平的增加与接受AML强化化疗的患者的不良预后有关。

增敏剂BCL-2同源性3（BH3）蛋白是这些抗凋亡蛋白的拮抗剂，并激活下游的BAX和BAK，诱导线粒体膜间分子（如细胞色素c）的释放，导致胱天蛋白酶级联反应的激活，最终导致细胞凋亡。

Venetoclax是一种口服的选择性BH3模拟物，与BCL2蛋白的BH3结构域结合并抑制，从而将促凋亡因子（如BIM）从其BCL2结合位点移走，重新激活线粒体凋亡途径。它之前被美国食品药品监督管理局（2016年4月）批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

在一项针对高危R/R AML患者的II期研究中（n = 32），以400mg/天的venetoclax作为单一药剂处理获得19%的ORR；有趣的是，IDH突变的患者表现出更高的ORR（33%），因为IDH突变AML细胞依赖BCL-2生存。81%的患者出现3/4级不良事件，包括发热性中性粒细胞减少症（31%）和低钾血症（22%）。

临床前研究表明，在分子基础上，对venetoclax的耐药性是由抗凋亡蛋白Bcl-xL和MCL1介导的，这可以通过与低甲基化剂（HMAs）、蒽环类药物（伊达柔比星和柔红霉素）和MDM2拮抗剂伊达努素的联合治疗来克服。

然而，考虑到该药物在细胞毒性应激下的强效促凋亡活性，这些初步结果导致了一项Ib II期试验，在该试验中，400 mg/天的venetoclax与HMA（基于机构偏好的阿扎胞苷或地西他滨）联合作为145名AML患者的前期治疗 ≥ 65岁，不适合进行强化化疗；这种治疗具有良好的耐受性，产生了令人印象深刻的61%的CRi率。

II期数据显示CR + CRi发生率为73%，中位OS为17.5个月；总人口的46%在2岁时还活着。Venetoclax显示出良好的安全性，主要的TRAE是中性粒细胞减少和恶心。

鉴于这些结果，venetoclax与HMA的组合有望成为不适合标准化疗的老年AML患者的新护理标准。

LDAC加venetoclax的I/II期试验在71名未经治疗、不适合的AML患者中显示了类似的结果。基于这些有效率，远远超过单独使用阿扎胞苷观察到的历史结果（复合CR：28%，中位OS：10.4个月），2018年11月21日，美国食品药品监督管理局授予venetoclax联合阿扎胞苷、地西他滨或LDAC的突破性指定，用于75岁以上或不适合强化化疗的既往未经治疗的AML患者。

目前正在对不适合的老年AML患者进行3期随机安慰剂对照注册研究，以确认venetoclax加阿扎胞苷与单独阿扎胞苷（NCT02993523）或venetoclax加LDAC与单独LDAC（NCT03069352）的益处。

鉴于这些令人鼓舞的数据，已经提出了许多将venetoclax与其他药物结合的研究，包括7+3诱导（NCT03709758）、多CDK抑制剂dinaciclib（NCT03484520）、吉地替尼（NCT03625505）、10天计划地西他滨（NCT03404193）和Mcl-1抑制剂S64315（NCT03672695）。

在R/R AML设置中，HMA + venetoclax在小型回顾性系列中实现了高达76%的ORR，包括既往接触HMA的病例。在一项针对重度预处理患者的回顾性研究中，venetoclax加HMAs或LDAC的有效率为21%，中位OS为3.0个月。