奥希替尼/化疗诱导EGFR+NSCLC的有意义的PFS

根据2023年癌症世界肺癌大会（WCLC）上发表的3期FLAURA2研究（NCT04035486）的数据，与单独使用奥西美替尼相比，奥西美替尼（Tagrisso）与基于铂的化疗相结合，对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者产生了具有临床意义和统计学意义的无进展生存期（PFS）益处。

医学博士Pasi A.Jänne在会议上介绍了FLAURA2研究的数据。

通过研究者评估，奥西替尼联合用药（n=279）的中位PFS为25.5个月（95%CI，24.7，不可计算[NC]），而奥西替尼单药治疗（n=278）的PFS为16.7个月，可将疾病进展风险降低48%（HR，0.62；95%CI，0.49-0.79；P<.0001）。12个月的PFS发生率分别为80%和66%，24个月PFS发生率分别为57%和41%。

当通过盲法独立中心审查（BICR）进行研究时，奥西替尼联合培美曲塞/化疗的中位PFS为29.4个月（95%CI，25.1-NC），而单独奥西替尼可为19.9个月（95%CI，16.6-25.3）（HR，0.62；95%CI，0.48-0.80；P=0.002）。

12个月PFS发生率分别为80%和67%，24个月PFS发病率分别为62%和47%。

所有亚组均观察到PFS的益处。

“奥西美替尼加铂/培美曲塞为晚期EGFR突变型NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择，”Jänne说，他是Lowe胸肿瘤中心、Belfer应用癌症科学中心、Chen-Huang EGFR突变肺癌中心的主任，也是Dana-Farber癌症研究所的高级医生，以及马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的医学教授。

Jänne也是2021年癌症类别癌症护理®巨人奖得主，他补充道，EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗，但大多数患者在治疗后会取得进展，与预后不良相关的临床因素包括中枢神经系统（CNS）转移和L858R突变。

“奥西美替尼是一种第三代中枢神经系统活性EGFR-TKI，是EGFR突变型晚期NSCLC的首选一线治疗方法，因为在FLAURA研究[NCT02296125]中，奥西美替尼与吉非替尼[Iresa]或埃洛替尼[Tarceva]相比具有更好的PFS/OS益处。”

在安全性磨合后，将未经治疗的局部晚期转移性EGFR突变型NSCLC患者在FLAURA2中随机分配到实验组，该实验组包括奥西替尼80 mg每日一次加培美曲塞500 mg/m2与卡铂曲线下面积5或顺铂75 mg/m2每3周给药一次，持续4个周期，或维持奥替尼80mg每日一次加培美曲塞每3周一次。

要纳入的患者年龄必须至少为18岁，如果居住在日本，患有经病理证实的非鳞状NSCLC，外显子19缺失或L858R突变，世界卫生组织绩效状态为0或1，并且之前没有接受过晚期NSCLC的系统治疗，则必须至少为20岁。那些有稳定中枢神经系统转移的患者被允许，所有患者都必须在基线时接受CT/MRI扫描。

主要终点是研究者和BICR使用RECIST 1.1标准得出的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率、健康相关生活质量、安全性和二次疾病进展时间。

在基线检查时，患者特征平衡良好。在奥替尼/铂/培美曲塞组中，中位年龄为61岁（范围26-83），大多数患者为女性（62%）、华裔（25%）或非华裔（39%），世界卫生组织表现状态为1（62%），从不吸烟（67%），腺癌（99%），转移性疾病（95%），胸外转移（53%），42%的患者有中枢神经系统转移。EGFR突变为外显子19缺失（61%）和L858R（38%）。基线中值肿瘤大小为57毫米（范围10-284）。

在奥西替尼单药治疗组中，中位年龄为62岁（范围30-85），大多数患者为女性（61%）、华裔（25%）或非华裔（38%），世界卫生组织表现状态为1（63%），从不吸烟（65%），患有腺癌（99%），患有转移性疾病（97%），有胸外转移（54%），40%的患者有中枢神经系统转移。EGFR突变为外显子19缺失（60%）和L858R（38%）。基线中值肿瘤大小为57毫米（范围11-221）。

截止数据时，在联合组中，分别有56%的患者（n=154）和25%的患者（n=68）仍在接受奥西替尼和培美曲塞治疗。停药率如下：奥替尼（44%；n=122）铂（23%；n=64）和培美曲塞（75%；n=208）。在单药治疗组中，45%的患者（n=123）在数据截止时仍在接受治疗，其中55%的患者停用了奥西替尼。

在中枢神经系统转移患者中，接受奥西替尼联合治疗的患者（n=116）的中位PFS为24.9个月（95%CI，22.0-NC），与奥西替尼单药治疗的患者相比（n=110；HR，0.47；95%CI，0.33-0.66）为13.8个月（95%CI，11.0-16.7（n=168；HR，0.75；95%CI，0.55-1.03）。

接受奥西替尼/培美曲塞/铂化疗的EGFR外显子19缺失患者（n=172）的中位PFS为27.9个月（95%CI，25.1-NC），而接受奥西替尼单药治疗的患者（n=169；HR，0.60；95%CI，0.44-0.83）为19.4个月（95%CI，16.5-27.6），联合治疗组（n=106）的中位PFS为24.7个月（95%CI，19.5-27.4），而单药治疗组为13.9个月（95%CI，11.1-19.4）（n=107；HR，0.63；95%CI，0.44-0.90）。

对于中枢神经系统和EGFR状态，通过研究者分析进行审查。

在分析时，疾病的时间-秒进展和OS尚不成熟，成熟度分别为34%和27%。奥西替尼/培美曲塞/铂类化疗的第二次疾病进展的中位时间为30.6个月（95%CI，29.0-NC），而单用奥西替尼可为27.8个月（95%CI，26.0-NC）（HR，0.70；95%CI，0.52-0.93；P=.0132）。任一组的中位OS为NR（HR，0.90；95%可信区间，0.65-1.24；P=.5238）。

在数据截止时，奥西替尼加铂/培美曲塞组接受后续抗癌治疗的患者的停药率为46%（123例中n=57）

在奥西替尼单药治疗组中为60%（n=91/151）。在两组中，细胞毒性化疗是最常见的二线治疗，分别有65%和82%的患者接受了细胞毒性化疗。

肿瘤反应记录为最佳百分比变化和客观反应率（ORR）。在奥西替尼/培美曲塞/铂组的279名患者中，靶病变大小的中位最佳百分比变化为–52.6%（范围为–100.0至20.0）。在奥西替尼单药治疗组（n=278）中，中位变化为–50.0（范围为-100.0至40.4）。

联合治疗组和单药治疗组的ORR分别为83.2%（95%CI，78.2%-87.4%）和75.5%（95%CI）（OR，1.61；95%CI，1.06-2.44）

调查人员报告称，每种治疗的安全性都符合预期，并且可以通过标准医疗实践进行管理。奥西美替尼/铂/培美曲塞组的奥西美替尼暴露中位总持续时间为22.3个月（范围0.1-33.8），奥西美替尼单药治疗组的奥西美替尼总暴露中位持续时间为19.3个月。在联合组中，培美曲塞周期的中位数为12个（范围1-48），212名患者（77%）完成了4个周期的铂类化疗。

在联合用药组（n=276）中，所有患者都发生了任何原因的不良反应（AE），64%的患者出现3级或更高的AE，7%的患者出现AE导致死亡，38%的患者出现严重AE，48%的患者出现导致停药的AE。当通过治疗进行细分时，分别有11%、17%和43%的患者出现与奥西替尼、卡铂或顺铂或培美曲塞相关的AE，导致停药。

在单药治疗组（n=276）中，97%的患者出现了任何原因的AE，27%的患者出现3级或更高的AE，3%的患者出现AE导致死亡，19%的患者出现严重AE，6%的患者出现导致停药的AE。

在联合治疗和单药治疗组中，97%和88%的患者报告了被认为可能与治疗有因果关系的AE，53%和11%的AE为3级或更高级别。据报道，奥西替尼组81例（29%）事件、顺铂或卡铂组104例（38%）事件和培美曲塞组130例（47%）事件为联合组3级或以上事件。联合治疗组的5名患者和单药治疗组的1名患者报告了导致死亡的AE。联合治疗组和单药治疗组分别有19%和5%的患者报告了与治疗有因果关系的严重AE。

联合用药组最常见的1/2级AE为恶心（42%）、腹泻（41%）、贫血（27%）、便秘（29%）、食欲下降（28%）、皮疹（28%），疲劳（25%）、呕吐（25%），口腔炎（24%）和甲沟炎（23%）。3级事件包括贫血（20%）、中性粒细胞减少症（19%）和血小板减少症（12%）。4级事件包括中性粒细胞减少症（4%）、血小板减少症（2%）、新冠肺炎（<1%）和白细胞计数下降（<1%）。

在单药治疗组中，最常见的1/2级AE是腹泻（40%）、甲沟炎（26%）、皮肤干燥（24%）和皮疹（21%）。3级事件包括食欲下降（1%）、中性粒细胞减少症（1%），血小板减少症（%1%），腹泻（<1%），疲劳（<1%。单药治疗组未报告4级AE。

值得注意的是，作为一个分组术语，奥西替尼/铂/培美曲塞组有8名患者（3%）报告了任何级别的间质性肺病，奥西替尼单药组有10名患者（4%）报告了这种疾病。

研究人员指出，正在进行的分析包括中枢神经系统反应和进展、治疗后终点、患者报告的结果以及后续治疗。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析将用于确定耐药性机制和ctDNA动力学。

在对数据的讨论中，中国广东省人民医院教授、医学博士Yi Long Wu对研究人员的发现表示赞扬，但在没有OS数据的情况下，警告将EGFR TKIs与化疗结合使用。吴说：“数据显示，PFS获益时间越长，毒性越高。”。“如果OS呈阳性，FLAURA2策略将成为EGFR突变一线的新护理标准。如果FLAURA2中的OS呈阴性，则意味着患者早期或更长时间地经历化疗[AEs]。”吴还指出，中枢神经系统数据很有趣，耐药性机制可能会影响OS，需要更明确。

在最后一个问题中，吴问道：“医生和患者对奥西替尼和化疗有什么看法？”在一项调查研究中，结果显示，医生回答说化疗是可以忍受的，但大多数患者并不同意。在71名医生中，84.5%的医生表示，如果联合用药的耐药性只推迟了10个月，他们会选择单一疗法。

至于在选择组合之前他们预计会延长抵抗力多久，38%的人回答12个月，37%的人回答18个月，9.9%的人回答2年，15.5%的人答案超过2年。对于患者（n=170），如果联合用药将耐药性延迟10个月，72%的患者会选择联合用药。患者及其家属（n=363）表示，在选择联合用药之前，他们预计会延迟12个月（18%）、18个月（10%）、2年（15%）或2年以上（57%）。

吴说：“我们是否需要在一线对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌进行联合治疗？是的，我们需要。我们需要更有效、毒性更小的联合治疗，这对这种疾病的患者来说是方便的。”。