吡托布替尼对既往使用共价BTK抑制剂治疗期间出现疾病进展的重度预处理CLL或SLL患者显示疗效

       在一项 I/II 期布鲁因研究中，非共价（可逆）布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂吡托布鲁替尼对接受过大量预处理的慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 或小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 患者在既往使用共价 BTK 抑制剂治疗期间出现疾病进展。

       这些发现表明，无论先前的共价BTK抑制剂是否因疾病进展、不良事件或其他原因而停用，吡托布替尼重新建立BTK抑制是一种潜在的治疗选择。

        作者在背景中写道，尽管化学免疫疗法仍然是一部分患者的重要选择，但在过去十年中，大多数CLL或SLL患者的护理标准已逐渐转向靶向治疗，如共价BTK抑制剂和B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂维奈托克。

       然而，所有共价BTK抑制剂都具有共同的耐药机制。因此，一旦患者在接受任何这些药物时出现疾病进展，其余的治疗选择是有限的。维奈托克可诱发快速肿瘤溶解综合征，疾病控制持续时间约为 2 年。越来越多的患者现在同时接受了共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂，这些经过大量预处理的患者的预后极差。

       Pirtobrutinib是一种选择性的非共价（可逆）BTK抑制剂，可抑制野生型和C481突变BTK，这是与具有相同低纳摩尔效力的共价BTK抑制剂耐药相关的最常见突变，旨在解决共价BTK抑制剂的几种局限性。

       在一项 I/II 期布鲁因研究中，复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者接受了吡托布替尼治疗。研究调查人员报告了先前接受过BTK抑制剂的CLL或SLL患者的疗效结果，以及所有CLL或SLL患者的安全性结果。主要终点是总体缓解，定义为部分缓解或更好，由独立评价评估。次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。

       共有317例CLL或SLL患者接受了吡托布替尼治疗，其中247例既往接受过BTK抑制剂治疗。在这247例患者中，既往治疗的中位数为3例（范围为1至11），100例患者（40.5%）也接受了BCL2抑制剂，如维奈托克。对吡托替尼有总体反应的患者百分比为73.3%（95%可信区间[CI] 67.3至78.7），当包括淋巴细胞增多的部分缓解时，该百分比为82.2%（95%CI 76.8至86.7）。中位PFS为19.6个月（95%CI 16.9至22.1）。

       在接受吡托替尼治疗的所有317例CLL或SLL患者中，最常见的不良事件是感染（71.0%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%）。在中位治疗持续时间为16.5个月（范围为0.2至39.9）时，一些通常与BTK抑制剂相关的不良事件发生相对较少，包括高血压（14.2%），心房颤动或扑动（3.8%）和大出血（2.2%）。9例患者中只有317例（2.8%）因治疗相关不良事件而停用吡托布替尼。

       这些数据表明，尽管以前接触过共价抑制剂，但CLL和SLL对BTK介导的B细胞受体信号传导保持着几乎普遍的依赖性。因此，序贯使用共价BTK抑制剂后使用吡托替尼可能会有意义地延长靶向这一关键通路依赖性的临床获益总期。需要更多关于吡托替尼耐药机制的数据。最近的数据表明，维奈托克在既往接受非共价BTK抑制剂治疗的患者中保持疗效。

        几项正在进行的临床研究正在评估吡托布鲁替尼治疗B细胞恶性肿瘤，包括四项评估吡托布鲁替尼治疗CLL或SLL患者的III期国际随机研究。

       BTK降解剂是一类新的药物，目前正在临床试验中，可诱导BTK蛋白的蛋白酶体降解，并且无论变异状态如何，似乎都能很好地对抗CLL。限时联合治疗是另一种方法。这个想法是为了避免因长期药物暴露而出现的耐药性变异。BTK抑制剂如吡托替尼也可以与双特异性T细胞结合抗体联合使用，这种方法有望克服CLL中发生的获得性T细胞功能障碍，并阻碍T细胞定向治疗。