套细胞淋巴瘤中BTK抑制剂治疗效果如何？

       套细胞淋巴瘤是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的2-6%，其特征是细胞周期蛋白D1的过表达。在过去的十年中，MCL开发了许多新的治疗方法，最著名的是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。BTKi 对复发或难治性内侧副韧带患者显示出极好的疗效，目前正在一线治疗中研究。然而，由于耐药性的发展，患者最终会在BTKi上进展。

        目前，有四种BTK被批准用于MCL治疗。它们是伊布替尼、阿卡替尼、扎努替尼（均为共价BTKis）和吡托布鲁替尼（仅获批的非共价BTKi）那么它们分别效果如何？

        共价BTKis

        尽管第一代BTKi（伊布替尼）在MCL中显示出令人鼓舞的治疗效果，但最终发现近三分之一的接受治疗的患者出现原发性内在耐药性。此外，几乎所有患者都出现了获得性耐药性。此外，那些出现伊布替尼耐药性的患者通常临床结果不佳，中位总生存期（OS）为 ~ 6至8个月，甚至在抢救治疗后。主要耐药性通常与PI3K-AKT途径的持续激活或其他遗传改变有关，这些改变提供了B细胞受体（BCR）信号的替代激活。相反，MCL患者的继发性耐药性在BTK基因（BTKC481S）中携带点突变的患者降低了共价BTKis与BTK的结合亲和力。

       第二代BTKis，如acalabrutinib、tirarutinib（ONO/GS-4059）、spebrutinib（CC-292）和zanubrutinib，BTK中的点突变（BTKC481S）可以阻止这些试剂的活性。除了BTKC481S突变外，PLCG2中的功能获得突变（R665W、L845F、S707Y）也被认为是伊布替尼的次要机制，反对然而，BTKC481S突变在实践中并不常见，并且在MCL中通常没有观察到PLCG2中的突变。

       为了解决对第一代和第二代共价BTKis的耐药性，已经设计了第三代非共价（可逆）BTKis（可以与野生型和BTKC481S结合）和靶向BTK的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其中许多正在临床前/临床研究中进行研究或已批准使用。

       非共价BTKi

       Pirtobrutinib（LOXO-305）阻断BTK的ATP结合位点，与伊布替尼不同，它与C481没有直接相互作用。Gomez等人最近的一项研究描述了药理学、生物物理和结构属性，这些属性详细说明了吡托布替尼与当前共价BTKi（伊布替尼、扎努布替尼和阿克拉布替尼）的区别。这项临床前研究证明，吡托布替尼与BTK和BTKC481取代突变体的差异结合阻止了激活环中的BTKY551磷酸化，并抑制了多个B细胞淋巴瘤细胞系和淋巴瘤异种移植物肿瘤生长中的BTK信号传导。

        吡妥布替尼是第一个也是唯一一个非共价可逆抑制剂获得美国食品药品监督管理局批准（2023年1月27日）用于R/R MCL患者。这是基于BRUIN 1/2期试验（NCT03740529）的有希望的结果，总有效率（ORR）为52%，完全有效率（CR）为13%。

       这项研究包括120名MCL患者，他们之前接受过共价BTKi-伊布替尼（67%）、阿克拉鲁替尼（30%）和扎努鲁替尼（8%）治疗。在这120例MCL病例中，83%的患者由于难治性或进行性疾病而停止了最后一次BTKi。试验数据表明，吡托布替尼在所有测试剂量下都具有良好的耐受性（未达到最大耐受剂量）。

       这些数据表明，吡托布替尼可以是克服MCL中共价BTKi相关耐药性发展的潜在治疗策略。一项3期试验，BRUIN MCL-321（NCT04662255），在MCL患者（n = 500） ≥ 目前正在进行1项不包括既往BTKi的既往系统性治疗。

         除了吡托布替尼，其他BTK靶向非共价抑制剂目前也在酝酿中。有前景的药物包括通过与BTK的K430、M477、D539形成氢键来抑制BTK的非尼布替尼（GDC-0853）和通过与E475、Y476残基形成氢键来结合BTK的奈塔布替尼。这些抑制剂已在MCL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），滤泡性淋巴瘤（FL）和其他B细胞恶性肿瘤。

         在1期临床试验中，这些药物已证明对BTKC481S突变B细胞恶性肿瘤具有可接受的安全性和疗效（NCT01991184，NCT03162536）。然而，只有少数MCL病例被纳入这些研究。因此，由于缺乏关于MCL人群中这些药物的令人信服的数据，目前无法对这些抑制剂在MCL中的疗效做出进一步的评论。