厄达替尼（Erdafitinib）的临床数据如何？

        从历史上看，对局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌患者使用紫杉烷或长春氟宁进行二线单剂化疗，其客观缓解率约为10%，中位总生存期为7-9个月，在一项研究中，有效率为13-21%4-8，生存率提高（10.3个月）。FGFR2/3的突变和融合在尿路上皮癌患者中很常见，尤其是在管腔I亚型中，并可引起组成型FGFR信号传导，可能导致致癌。15多达20%的晚期尿路上皮癌患者有FGFR改变，这种突变在上尿路上皮癌症患者中更为常见（37%）。因此，FGFR抑制可能特别适用于管腔I亚型疾病患者，其中免疫治疗方法可能不太有效。

       埃达非替尼（JNJ-42756493）是杨森与Astex Pharmaceuticals合作发现的一种强效FGFR1-4酪氨酸激酶抑制剂。该药物在不同实体瘤的临床前模型中显示出抗肿瘤活性，并在涉及尿路上皮癌和其他FGFR改变的肿瘤类型患者的1期研究中显示出了抗肿瘤活性。

       厄达非替尼的作用机制是什么？

       Erdafitinib是一种激酶抑制剂，根据体外数据结合并抑制FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4的酶活性。Erdafitinib还与RET，CSF1R，PDGFRA，PDGFRB，FLT4，KIT和VEGFR2结合。Erdafitinib抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR遗传改变（包括点突变，扩增和融合）的细胞系中的细胞活力。Erdafitinib在表达FGFR的细胞系和源自肿瘤类型（包括膀胱癌）的异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

       厄达替尼（Erdafitinib）的临床数据如何？

       现在是erdafitinib大放异彩的时候了。截止目前厄达替尼有三项临床研究结果。

       第一个是NORSE临床试验。

       该临床试验旨在测试厄达非替尼与PD-1抑制剂西曲利单抗[JNJ-63723283]在转移性手术不可切除尿路上皮癌患者的一线治疗中的联合用药。该试验被设计为一项随机但非比较的队列试验，以厄达非替尼作为单药，然后厄达非替尼与西曲利单抗联合使用。

       这项试验的结果非常有希望。这是一项一线试验，对于不适合顺铂化疗的患者，没有先前的治疗方法。这些患者的治疗长期以来一直是一个未满足的需求，超过50%的患者不符合基于顺铂的标准治疗方案，因此开发替代方案对于增强活性非常重要。

       结果似乎相当引人注目。单药厄达非替尼的客观缓解率约为45%。厄达非替尼与西曲利单抗的客观缓解率约为55%。我们还看到了联合治疗的更深入和更持久的反应，我们看到联合治疗的完全缓解率接近14%。这也转化为对无进展生存期的影响，单药厄达替尼的无进展生存期约为5个半月，联合治疗组的中位生存期约为11个月。单独使用厄达非替尼的中位总生存期约为16个月，而联合用药的中位总生存期约为20.8个月。

       作为该试验的结果，我们看到单药厄达非替尼具有与先前在尿路上皮癌二线治疗中报道的相似的临床活性。这种组合似乎也很有希望，客观反应率约为55%，更深入，更持久的反应也转化为约20.8个月的生存期。我觉得这种组合也值得进一步研究。但我们的最终目标是提出提高尿路上皮癌患者的预期寿命和治疗选择的策略。

       第二个THOR临床试验

       THOR临床试验旨在确认厄达非替尼在尿路上皮癌人群中有益的证据。该试验是在先前接受化疗的患者中设计的，在[ASCO]上提出的队列中，所有患者都接受了先前的免疫检查点抑制剂。患者被随机分配在单独使用厄达非替尼治疗或在欧洲使用的多西他赛或长春氟宁治疗之间。

      当我们查看结果时，结果在所有 3 个方面都非常有希望，反应率、无进展生存期和总生存期都有所提高，达到了临床终点。如果我们看一下客观缓解率，它是45%，而单药紫杉烷类药物为11%。无进展生存期约为5个月，而单药紫杉烷类药物约为2个月，这意味着中位总生存期约为1年，而单药紫杉烷类药物约为7个月。Erdafitinib将继续作为[患者]尿路上皮癌的推荐治疗方法。

       第三个RAGNAR试验

       除了THOR和NORSE临床试验外，还有一项额外的试验，即RAGNAR试验。这是一个与肿瘤无关的试验。它需要任何存在FGF改变的患者。这一点非常重要，因为大多数肿瘤类型没有足够高的这些突变频率来进行大型随机临床试验。如果我们看到疗效，我们必须找到一种使这些患者群体受益的方法。结果非常有希望，所有肿瘤类型的客观反应率约为30%。还有一些肿瘤类型显示出更高的反应，唾液肿瘤显示出100%的反应率，子宫内膜肿瘤约为50%，胆管癌也显示出50%左右的反应。通过使用这种泛FGF3-1抑制剂erdafitinib治疗多种肿瘤类型，帮助控制肿瘤和存在FGFR4改变显然是有益的。