索托拉西布和阿达格拉西布治疗肺癌的的效果如何？

KRAS是癌症中最常见的突变癌基因之一。KRAS蛋白通常起到分子开关的作用，在活性的5′-三磷酸鸟苷（GTP）结合状态和非活性的5’-二磷酸鸟苷结合形式之间循环。KRAS的致癌突变通常发生在蛋白的热点（例如密码子12、13和61），在GTP结合状态下增加KRAS蛋白的稳态水平，所述KRAS蛋白能够通过下游效应通路（如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路）驱动促肿瘤信号传导。突变KRAS的治疗靶向已被证明具有挑战性，因为它对核苷酸具有高亲和力，并且对小分子抑制剂缺乏易处理的结合口袋。

在过去几年中，已经鉴定出在KRASG12C蛋白的GDP结合形式的开关II口袋内与半胱氨酸12共价结合的化合物，在临床前模型中预防致癌信号传导并导致有效的肿瘤消退。 KRASG12C突变发生在约13%的肺腺癌和约3%的结直肠癌中，在子宫癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌和卵巢癌中不太常见。

在早期临床试验中，和不可逆小分子KRASG12C抑制剂在非小细胞肺癌癌症（NSCLC）中显示出有希望的结果，在结直肠癌癌症中显示出更温和的疗效：阿达格拉西布（MRTX849）和索托拉西布（AMG510）。正在进行的阿达格拉西布1-2期研究涉及KRASG12C-毛癌症患者，该研究显示NSCLC患者的客观反应率为45%和17%在结直肠癌患者中，索托拉西布与NSCLC14患者中37.1%的客观缓解率和6.8个月的中位无进展生存期以及7.1%的结直肠癌患者的缓解率相关，大多数患者最终对单一药物治疗产生了获得性耐药性。目前对KRASG12C抑制耐药性的临床机制知之甚少。

在KRYSTAL-1试验中，在接受阿达格拉西布单药治疗的KRASG12C突变癌症患者中，我们对疾病进展时获得的样本进行了组织学和基因组分析，以确定对阿达格拉西布的耐药性机制。此外，我们使用KRASG12C错义变体库的深度突变扫描筛查，系统地定义了可能的第二位点突变，这些突变赋予了对KRASG12C抑制的抗性。

Sotorasib和adagrasib在关键的I / II期临床试验后获得了美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准。Sotorasib是一流的KRAS抑制剂，其总缓解率（ORR）为41%，无进展生存期（PFS）为6.3个月。在一项 III 期验证性试验中，索托拉西比的 PFS 明显延长于多西他赛（5.6 个月 vs 4.5 个月;P = 0.0017）。Adagrasib产生的ORR为42.9%，PFS为6.5个月。这两种药物都具有独特的安全性，具有共同的毒性，包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳和肝毒性。

由于KRAS突变是NSCLC中最常见的致癌改变之一，sotorasib和adagrasib为这种以前“不可成药”的靶点提供了新的治疗途径。目前的治疗指南将索托拉西布和阿达格拉西布列为确诊 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的二线选择。需要进一步的研究来进一步区分这两种药物的安全性和有效性，并确定它们在治疗中的最佳位置。

结论： Sotorasib和adagrasib在靶向组成活性KRAS G12C致癌驱动因素方面显示出有希望的结果，强调需要进一步研究以优化其在这一高风险人群中的治疗应用。