AMG510/索托拉西布治疗肺癌的试验数据如何？

ARS-1620是安进研究团队经过深入的亲电试剂筛选和结构基础设计后，发现的第一个导致AMG510开发的临床前工具化合物。在临床前研究中，AMG510治疗导致了持久的肿瘤消退和发炎的肿瘤微环境。

Sotolasib（AMG510）是一种高度选择性和不可逆的KRASG12C抑制剂，其在变构口袋（开关II口袋S-IIP）结合，导致KRAS被捕获在非活性GDP结合状态。在一项1期、多中心开放标签试验中，纳入了至少3个（60.5%）癌症特异性治疗前系列的重度预处理患者（n=129），中位随访时间为11.7个月。未观察到剂量限制性毒性作用。

最常见的不良事件是腹泻（38例[29.5%]）、疲劳（30例[23.3%]）和恶心（27例[209%]）。11.6%的患者报告了3级治疗相关不良事件，包括天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）/碱性磷酸酶（alk-phos）升高、贫血、肝炎、腹泻、低钠血症。疗效分析显示，在所有剂量水平下，NSCLC患者的客观有效率为32.2%，在960 mg目标剂量下为35.3%，中位反应持续时间为10.9个月，中位缓解时间为1.4个月，无进展生存期为6.3个月。

在Codebreak-100试验的2期部分（NCT036000883）中，对在先前标准治疗中取得进展的局部晚期或转移性NSCLC患者进行了索托拉西960 mg的评估，每天一次，中位随访时间为15.3个月。在124名可测量疾病的患者中，46名患者（37.1%）获得了肿瘤缓解，完全缓解率（CR）为3.2%，部分缓解率（PR）为33.9%。疾病控制率超过80%（100名患者；80.6%），中位缓解时间为11.1个月。PFS中位数为6.8个月，OS中位数为12.5个月。

根据PDL1的表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53的共发生突变，在亚组中观察到反应。在评估PDL1表达的86名患者中，48%的PDL1阴性患者有客观反应，而总人群的反应率为42%。类似地，42%的低肿瘤突变负荷组有反应，而高肿瘤突变负荷的组有40%的反应。在具有突变的STK11和野生型KEAP1的患者中，50%的患者出现应答，在具有突变STK11与KEAP1两者的患者中为23%，在具有野生型STK11及突变KEAP1者中为14%。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是腹泻（31.7%）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（15.1%）和疲劳（11.1%）。没有发现致命的治疗相关的不良事件。22.2%和7.1%的患者出现了导致剂量改变的治疗相关不良事件。

根据安全性和有效性结果，索托拉西于2021年5月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的正式有条件批准。索托拉西布在结直肠癌癌症中的活性已从早期研究中发表、。尽管看到了一些疾病的稳定性，客观反应为7.1%，但作为单一制剂的活性似乎是有限的。因此，索托拉西布的批准仅适用于KRAS G12C NSCLC患者。

目前，验证性3期临床试验（NCT04303780，Codebreak 200）正在评估索托拉西布对抗多西他赛治疗二线转移性NSCLC的疗效。还有其他正在进行的试验评估索托拉西布作为KRAS G12C突变肺癌癌症或其他实体瘤的单药治疗或联合治疗（NCT0418583[Codebreak 101]）、NCT04667234[扩展访问]、NCT04625647[LUNGMAP]、NCTO4380753[Codebreak105中国民族敏感性研究]、NCTO 418583）。

Codebreak 101的1期研究正在招募携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，以评估索托拉西布与曲美替尼、RMC-4630（SHP2抑制剂）、阿法替尼、免疫疗法（pembrolizumab、AMG404）、化疗（卡铂/培美曲塞/多西他赛）和其他药物的联合作用。尽管960 mg每日的拟议给药方案得到了疗效和安全性数据的支持，但考虑到作用机制、观察到的PK、RR缺乏临床剂量-反应关系、高剂量的潜在胃肠道毒性以及患者的高药丸负担，美国食品药品监督管理局最近提出了一项要求，要求进行一项随机试验，将960 mg的当前标准剂量与240 mg的“较低日剂量”进行比较。人们将热切期待低剂量研究的疗效和安全性数据。