用阿达格拉西布 (MRTX849)治疗后的生存期是多久?

Adagrasib/MRTX849是KRASG12C的不可逆共价抑制剂，它与半胱氨酸形成共价键，并在其非活性GDP状态下结合在KRAS的开关II口袋中。它是一种强效、高选择性（>1000X）的小分子，具有良好的生物利用度、长半衰期（24小时）和广泛的组织分布。

基于时间和剂量反应分析，需要最大限度地修饰KRASG12C并持久抑制KRAS依赖性信号传导，以最大限度地提高治疗反应。与NSCLC模型中的任一单一药物相比，由于RB和E2F家族靶基因的全面抑制，MRTX849和帕博昔单抗的体内联合研究注意到抗肿瘤活性增加。类似地，MRTX849与visusertib（mTOR抑制剂）联合，通过几乎完全抑制pS6S235–36和pS6240–44，在体内显示出显著提高的抗肿瘤活性，与任何一种单一药物相比，无论STK11突变状态如何，都能抑制ERK信号。

在Bazenova等人在IASLC 2021年癌症靶向治疗会议上提出的1/2期开放标签多扩展队列试验（KRYSTAL-1，NCT03785249）中，纳入了79名不可切除或转移性实体瘤患者。中位随访时间为3.6个月。4.5%的治疗相关不良事件导致治疗中断。5级不良事件包括一名复发性肺炎和心力衰竭患者的肺炎。30%的患者报告的3级不良事件为疲劳（6%）、AST/ALT升高（5%）、QT延长（3%）、恶心呕吐（2%）和贫血（2%）。推荐的第2阶段剂量为600 mg，每日两次。客观有效率为45%。初步探索性分析显示，NSCLC的应答率为64%（STK11突变）、36%（KEAP1突变）和48%（TP53突变）。

阿达格拉西布的单剂活性先前已在携带KRAS G12C的癌症结直肠癌患者中进行了描述。最近，在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议上更新了KRYSTAL-1的结直肠癌癌症队列数据。阿达格拉西的单剂活性具有22%的客观疗效（n=10/45），而阿达格拉西和西妥昔单抗的联合治疗提供了43%的客观效果（n=12/28）。这导致了一项3期开放标签随机临床试验KRSYTAL-10，该试验将比较MRTX849联合西妥昔单抗与化疗在具有KRASG12C突变的癌症患者二线治疗中的疗效（NCT04793958）。

目前正在进行几项临床试验，以评估阿达格拉西布在KRASG12C突变实体瘤中的作用。KRYSTAL-7 2期试验，评估MRTX849和pembrolizumab在晚期和转移性NSCLC中的安全性、药代动力学和临床活性（NCT04613596）。KRSYTAL-12是一项3期研究，评估MRTX849与多西他赛在晚期和转移性NSCLC中的疗效（NCT04685135）。KRSYTAL-2是MRTX849与TNO155联合的1/2期试验，评估晚期KRASG12C突变实体瘤的安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性（NCT04330664）。