Lirafugratinib诱导对几种FGFR2+实体瘤的持久反应

根据2023年AACR-NCI-ORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上提交的1/2期ReFocus试验（NCT04526106）的数据，利拉福拉替尼（RLY-4008）在多个FGFR2-替代性实体瘤患者亚群中表现出临床活性，包括FGFR2-激素受体阳性、HER2-阴性癌症患者。

通过FGFR2的改变观察到该制剂的疗效。在融合/重排患者（n=26）中，根据RECIST v1.1标准，利氟格拉替尼的客观缓解率（ORR）为35%（95%CI，17%-56%），疾病控制率（DCR）为69%（95%CI），48%-86%。在有扩增的患者（n=34）中，这些比率分别为24%（95%CI，11%-41%）和62%（95%CI），44%-78%；在有突变的患者（n=24）中，这些比率分别为13%（95%CI，3%-32%）和42%（95%CI，22%-63%）。

事实证明，该药物对含有FGFR2改变的实体瘤的反应是持久的，17名患者中58.8%的患者的反应持续时间至少为6个月。

在所有肿瘤类型（n=60）中，利氟格拉替尼诱导的ORR为28%，DCR为65%。在8种肿瘤类型中观察到反应：癌症（n=22）、癌症（n=7）、癌症（n=6）、非小细胞肺癌癌症（NSCLC；n=4）、卵巢癌症（n=4）和癌症（CRC；n=3）、未知原发癌（CUP；n=3和其他癌（n=11）。2这些亚组的ORR分别为18%、43%、33%、50%、50%、33%、67%和9%；DCRs分别为64%、71%、67%、75%、75%、67%、100%和45%。

在激素受体阳性、HER2阴性的癌症重度预处理患者（n=10）中，利福拉替尼的ORR为40%；该组的DCR为70%。值得注意的是，这些患者中70%也携带ESR1突变。40%的患者出现部分反应。该组的DOR范围为5.6+个月至12.8+个月，所有患者的DOR持续时间为6个月或更长。

Relay Therapeutics的研发总裁、医学博士Don Bergstrom表示：“这些数据提供了重要的早期证据，证明RLY-4008或利氟格拉替尼有可能帮助先前报道的FGFR2融合胆管癌患者，以及其他多种类型FGFR2改变肿瘤的患者。”，在一份新闻稿中表示。1“我们对利氟格拉替尼帮助更多患者的潜力感到兴奋，并专注于推进这一机会以及我们的PI3Kα项目，今年启动了RLY-2608三联体联合试验。”

尽管FGFR2的致癌激活驱动了几种癌症，但FGFR2尚未实现选择性靶向，纪念斯隆-凯特琳大学的医学肿瘤学家Alison M.Schram，医学博士，2种Pan-FGFR抑制剂仅在2种实体瘤适应症中获得批准：用于胆管癌的培米替尼（Pemazyre）和富替巴替尼（Lytgobi），用于尿路上皮癌的埃达非替尼（Balversa）。Schram指出，与这些药物相比，利氟拉替尼是一种有效且选择性的FGFR2抑制剂，并补充说，该药物先前在肿瘤类型和FGFR2替代物方面表现出强大的体内活性。

ReFocus招募了组织学或细胞学确认为不可切除或转移性实体瘤的患者，这些患者通过血液和/或肿瘤的局部测试记录了FGFR2基因融合、突变或扩增。3要参与，他们必须具有RECIST v1.1标准规定的可测量疾病，ECOG性能状态为0或1，以及对标准治疗无效或无反应或缺乏标准治疗的疾病。

如果患者有中枢神经系统（CNS）转移或与进行性神经症状相关的原发性CNS肿瘤，则将其排除在外，器官功能不可接受或FGFR抑制剂诱导的视网膜脱离具有临床意义的患者也将被排除在外。

研究的主要终点是ORR和安全性。主要次要终点包括DOR、DCR和药代动力学。

试验的剂量递增部分采用贝叶斯最优区间设计，口服利氟格拉替尼，每日一次或每日两次。2建议的2期剂量（RP2D）确定为每日一次70 mg。该研究的剂量扩展部分包括胆管癌患者的关键队列和携带FGFR2改变的晚期实体瘤患者的队列，不包括胆管癌。

来自胆管癌队列的数据显示，利氟格拉替尼提供了强大的靶点覆盖，没有FGFR1相关的高磷血症。在RP2D中，预测的中位受体占有率至少为96%。大约18小时至26小时的有效半衰期支持该药剂的每日给药。

此外，Schram表示，该药物对胆管癌和FGFR2融合或重排患者的初步疗效是稳健的。在FGFR抑制剂幼稚的患者（n=38）中，在所有给药剂量中，确认的ORR为57.9%。在RP2D接受利氟格拉替尼治疗的FGFR抑制剂-幼稚患者（n=17）中，确认的ORR甚至更高，为82.4%。

在非胆管癌的实体瘤患者的疗效人群中（n=84），中位年龄为62岁（范围33-84）。超过一半的患者是女性（61%）、白人（55%），ECOG表现状态为1（62%）。先前接受的系统性治疗行数为2.5（范围0-11）。值得注意的是，有一半的患者以前接受过3种或3种以上的治疗。就肿瘤类型而言，大多数患者患有癌症（31%），其次是其他（18%）、癌症（17%）、癌症（8%）、卵巢癌症（6%）、CRC（5%）、NSCLC（5%），子宫内膜癌症（5%）和CUP（4%），以及唾液腺癌症（2%）。

据报道，利福格拉替尼具有可控的毒性，可最大限度地减少异构体外效应。至少15%的患者出现的治疗相关不良反应（TRAE）包括指甲毒性（所有级别，48%，3级，0%）、口腔炎（47%；11%）、掌跖红细胞感觉障碍（44%；7%）、口干（31%；0%）、皮肤干燥（22%；0%），脱发（20%；0%），和高磷血症（15%；0%）。

此外，47.6%的患者因TRAE而需要中断剂量，35.5%的患者需要减少剂量，0.8%的患者停止治疗。截至数据截止日期2023年8月23日，30.6%的患者仍在接受该药物的治疗。