厄达替尼延长既往抗PD1（-L1）治疗后转移性尿路上皮癌和FGFR改变患者的生存期

在III期THOR研究的第1组中，在既往接受抗PD-1或抗PD-L1治疗后，局部晚期或转移性尿路上皮癌伴FGFR改变的患者中，埃达非替尼治疗的中位总生存期（OS）明显长于化疗。与化疗相比，埃达非替尼还与明显更长的中位无进展生存期（PFS）和更大的客观反应可能性有关。在埃达非替尼治疗期间观察到的副作用偶尔会对少数患者造成严重和致命的影响。

这些数据进一步支持了对转移性尿路上皮癌患者进行分子检测的建议，以确定那些可能受益于埃达非替尼的FGFR改变患者。美国得克萨斯州休斯顿得克萨斯大学癌症安德森中心的Arlene O.Siefker-Radtke博士及其同事于2023年10月21日在NEJM上发表了这一发现。该小组的研究结果由古斯塔夫·鲁西和法国维勒朱夫巴黎萨克雷大学的Yohann Loriot博士在2023年西班牙马德里ESMO大会上发表。

作者在背景中写道，超过50%的转移性尿路上皮癌患者没有资格接受顺铂治疗，而那些接受化疗的患者通常在几个月内病情进展。PD1和PD-L1抑制剂通常用于不符合顺铂条件的患者，作为铂类化疗后的维持治疗，或作为复发或难治性疾病的二线治疗。然而，只有大约30%的癌症转移性尿路上皮患者对PD1或PD-L1抑制剂有反应。共存的条件和先前治疗的残余副作用通常会使患者无法接受后期的一线治疗。

在大约20%的晚期或转移性尿路上皮癌和大约36%的上尿路上皮癌症中观察到FGFR改变，并且可能起致癌驱动因素的作用。额达非替尼是一种口服选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。在一项II期、单组研究BLC2001中，涉及局部晚期或转移性尿路上皮癌症易感FGFR3/2改变的患者，这些患者在含铂化疗后出现进展，40%接受埃达非替尼治疗的患者有客观反应；PFS中位数为5.5个月，OS中位数为11.3个月。基于这项研究，埃达非替尼被批准用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌，这些患者在接受含铂化疗后出现FGFR3/2易感改变。

THOR是一项验证性的III期随机研究，涉及既往接受过治疗的转移性尿路上皮癌患者，他们被分为两组。在队列1中，研究人员评估了埃达非替尼是否会在FGFR改变的转移性尿路上皮癌患者中提高化疗后的生存率，这些患者的疾病在之前的一到两次治疗（包括抗PD1或抗PD-L1药物）后进展。在队列2中，他们正在对先前未接受抗PD-1或抗PD-L1药物治疗的患者进行erdafitinib与pembrolizumab的比较研究。在发表在《新英格兰医学杂志》上的文章中，研究人员介绍了队列1的结果。

在队列1中，患者以1:1的比例被随机分配接受埃达非替尼或研究者选择的化疗（多西他赛或长春氟宁）。主要终点是操作系统。共有266名患者接受了随机分组：136名为埃达非替尼组，130名为化疗组。中位随访时间为15.9个月。

埃达非替尼治疗的中位OS明显长于化疗，12.1个月对7.8个月，死亡风险比为0.64（95%可信区间[CI]0.47至0.88；p=0.005）。埃达非替尼治疗的PFS中位也长于化疗，5.6个月对2.7个月，进展或死亡风险比0.58（95%置信区间0.44至0.78；p=0.001）。

在各种亚组中，埃达非替尼的OS似乎比化疗的OS更长，包括根据先前的治疗系列、先前基于铂的治疗的存在与否、原发性肿瘤位置（下呼吸道或上呼吸道）、肝或肺转移的存在与不存在、化疗类型和FGFR改变类型定义的亚组。

根据FGFR改变定义的亚组的分析受到研究人群中缺乏FGFR2改变的限制，但反映了FGFR2变化在尿路上皮癌中罕见的事实。FGFR3突变和融合是尿路上皮癌发生的早期事件。对原发性肿瘤样本的检测应足以检测FGFR3的改变。

两组3级或4级治疗相关不良事件的发生率相似，埃达非替尼组为45.9%，化疗组为46.4%。与化疗相比，埃达非替尼导致死亡的治疗相关不良事件较少发生（0.7%对5.4%的患者）。