Infigratinib（英菲格拉替尼）的临床效果如何？

Infigratinib (TRUSELTIQTM)是一种纤维母细胞生长因子受体(FGFR)特异性酪氨酸激酶抑制剂，由QED Therapeutics和赫尔辛基公司联合开发，用于治疗胆管癌、尿路上皮癌和其他FGFR驱动的疾病。Infigratinib最近在美国被批准用于治疗先前治疗过的，不可切除的局部晚期或转移性胆管癌，伴有FGFR2融合或其他重排，由美国食品和药物管理局批准的一项测试检测到。

关于英菲格拉替尼

Infigratinib (TRUSELTIQTM)是一种纤维母细胞生长因子受体(FGFR)特异性酪氨酸激酶抑制剂，由QED Therapeutics和赫尔辛基公司联合开发，用于治疗晚期胆管癌。fgfr在细胞增殖、分化和血管生成中发挥作用。Infigratinib于2021年5月28日在美国获得首次批准，用于治疗经美国食品和药物管理局(FDA)批准的一项检测发现的FGFR2融合或其他重排的先前治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。推荐剂量为125mg口服，每日一次，连续21天，28天周期，持续至疾病进展或不可接受的毒性。用炎性替尼治疗可能导致视网膜色素上皮脱离(RPED)、高磷血症、软组织矿化和胚胎-胎儿毒性。

Infigratinib也被用于尿路上皮癌(目前正在进行III期试验)和软骨发育不全(II期)的低剂量治疗。infigratinib在血液恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、实体瘤和其他癌症(头颈部、鳞状细胞癌、结肠癌、胰腺癌和直肠癌)中的应用进展尚未进行。

英菲格拉替尼的临床效果

在一项多中心、开放标签、单臂、II期试验(NCT02150967)的结果公布后，infigratinib首次被批准用于治疗胆管癌。先前接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2融合或重排的患者接受口服炎症替尼，剂量为批准剂量[2]。在一项对61例患者的初步分析(数据截止日期为2016年6月30日)中[48例患者(78.7%)有FGFR2融合]，通过局部放射检查评估的总体缓解率的主要终点为14.8%的患者[14]。中位无进展生存期(PFS)估计为5.8个月(95% CI 4.3-7.6个月)，疾病控制率为75.4% (95% CI 62.7-85.5%)。

在中位随访10.6个月时(数据截止日期为2020年3月31日)，108例患者(81%有框架内FGFR2融合，19%有其他FGFR2重排)接受infigratinib治疗，总体客观缓解率(经盲法独立中心评价)为23.1% (95% CI 15.6-32.2%;主要终点)[2]，在先前≤1或≥2条治疗线[2]的患者中分别为34.0%和13.8%。中位缓解持续时间为5.0个月(范围3.7-9.3个月)。1例患者(0.9%)达到完全缓解，22%的患者达到部分缓解。在32.0%的患者中观察到反应持续时间超过6个月。疾病控制率(完全缓解和部分缓解的复合终点)为84.3% (95% CI 76.0-90.6%)。

在一项前瞻性、开放标签、单组、II期临床试验中，对先前治疗过的伴有FGFR3改变的晚期尿路上皮癌患者(n = 67)进行了疗效评估(125 mg/天，每28天周期21天)。在初步分析中(数据截止日期为2017年1月30日)，总缓解率(包括完全缓解和部分缓解)的主要终点为25.4%的患者。在这些患者中，中位反应持续时间估计为5.1个月(95% CI 3.9-7.4个月)。64.2%的患者达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和疾病稳定的复合终点)。估计中位PFS和中位总生存期分别为3.8个月(95% CI 3.1-5.4个月)和7.8个月(95% CI 5.7-11.6个月)。

英菲格拉替尼的不良反应

在一组合并安全人群(n = 351)中，研究人员分析了以批准剂量给药的infigratinib的耐受性，这些人群包括胆管癌患者(来自研究NCT02150967)和其他晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者。从这个汇总人群中特别关注的不良反应包括RPED、高磷血症和软组织矿化。11%的患者报告了RPED, 3.4%的患者导致剂量中断或减少，0.6%的患者永久停药。高磷血症可导致软组织矿化、皮肤钙质沉着和其他不良反应，82%的患者报告了高磷血症，中位发病时间为8天(范围1-349天)。

在用消炎替尼治疗晚期胆管癌患者的II期试验(NCT02150967)中。发生率≥30%的不良反应为指甲毒性(57%)、口炎(56%)、干眼(44%)、疲劳(44%)、脱发(38%)、掌足底红肿(PPE);33%)，关节痛(32%)，发音困难(32%)和便秘(30%)。3-4级不良反应(发生率≥5%)包括口炎(15%)、PPE(7%)和腹痛(5%)。实验室异常从基线恶化到> 3-4级，10%的患者包括尿酸升高(37%)，磷酸盐降低(31%)，钠降低(20%)和磷酸盐升高(13%)>。

32%的患者报告了严重不良反应，包括感染、贫血、发热、腹痛、高钙血症和脓毒症(均≥2%)。1例患者因败血症死亡;这被认为与治疗无关。15%的患者因不良反应而永久停药，最常见的原因是血肌酐升高、疲劳、视网膜下积液和钙质沉着。因不良反应导致的剂量中断发生在64%的发炎替尼受者中，最常见的(≥5%的患者)是由于高磷血症、高钙血症、PPE、口炎、腹泻和血肌酐升高。60%的患者因不良反应而减少剂量，最常见的(≥2%的患者)是由于高磷血症、高钙血症、PPE、口炎、血肌酐升高、脂肪酶升高和溶血。

在一项针对尿路上皮癌患者(n = 67)的I期扩展试验中，35%患者的不良事件(ae)发生率为>，包括高磷血症(46.3%)、肌酐升高(41.8%)、疲劳(37.3%)、便秘(37.3%)和贫血(35.8%)>。最常见的3-4级ae(发生率≥7.5%)包括高脂血症(10.4%)、疲劳症(7.5%)、贫血症(7.5%)、低磷血症(7.5%)和PPE(7.5%)。3-4级高磷血症1例(1.5%)，可控制且可逆。在数据截止时，14.9%的患者因ae b而停止治疗。