Zanzalitinib有望治疗透明细胞晚期肾癌

赞扎林替尼治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，无论之前是否使用卡博扎替尼治疗，都具有良好的抗肿瘤活性和可控制的毒性。

根据STELLAR-01临床试验的初步结果，新药赞扎林替尼（XL092）在晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中显示出有希望的抗癌能力。

根据2023年癌症国际研讨会上公布的试验结果，无论患者之前是否接受过Cabometyx（cabozantinib）治疗，都观察到了患者的抗肿瘤活性。两组中的大多数患者（那些得到Cabometyx的患者或那些没有得到Cabomedyx的患者）都实现了疾病控制。

加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城癌症综合中心医学肿瘤学和治疗学研究系教授Sumanta Kumar Pal博士在演讲中表示：“在STELLAR-01中，我们发现赞扎林替尼对重度预处理疾病的患者具有显著的抗肿瘤活性。”。“我认为，在VEGF TKIs的现有领域中，无论是在临床活动方面，还是在我们随后在晚期患者中使用时看到的反应方面，以及在治疗的安全性方面，这都有一定的独特性。”

会议上提出的研究结果集中在ccRCC患者中的单剂赞扎林替尼，包括按既往接触Cabometyx分类的结果评估。

Pal指出：“众所周知，VEGF TKIs，包括（Cabometyx），确实是晚期肾细胞癌治疗的基石。”。

Zanzalitinib是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，是一种通过阻断某些酶来帮助癌症细胞生长和存活的药物。具体而言，该药物靶向VEGFR、MET和TAM激酶。

Pal在演讲中说：“我们假设，由于其半衰期短，（赞扎林替尼）可能提高了耐受性。”。“VEGF受体、MET和TAM激酶参与肿瘤微环境中的肿瘤生长、血管生成和免疫抑制。我们相信，除了VEGF受体外，靶向MET和TAM激酶可能会阻止对VEGF受体抑制的抵抗。”

研究人员分析了32名患有晚期、转移性或复发性慢性肾细胞癌的成年患者的数据，并允许那些具有肉瘤样特征的患者。患者的ECOG评分也必须为1或0，这表明他们可以独立完成所有或大部分日常任务；患有无法手术、局部晚期或转移性疾病；并且之前接受过一到三次系统性抗癌治疗。该ccRCC扩展队列中的患者接受了每日100 mg剂量的赞扎林替尼治疗。

本研究的主要目标包括研究者根据RECIST v1.1在6个月时的客观有效率（ORR；疾病从治疗中缩小或消失的患者百分比）和无进展生存率（PFS；从治疗到疾病恶化或死亡的时间）。次要终点是安全性，探索性终点包括研究者根据RECIST v1.1的PFS和反应持续时间（DOR），以及总生存率（OS；从治疗到任何原因死亡的时间）。

Pal指出，本研究中患者的年龄和性别分布是RCC人群的典型特征，中位年龄为64岁（范围为39-74岁），72%为男性。81%的患者患有中等风险疾病。

Pal说：“这里的患者特征确实表明，该队列中有一些侵袭性表型；该队列中38%和34%的患者有肝和骨转移。”。

他还指出，41%的患者之前至少接受过三种治疗，97%的患者之前接受过免疫检查点抑制剂，81%的患者之前曾接受过VEGF TKI，其中超过一半的患者以前接受过Cabometyx。

这组患者的ORR为38%，Pal指出，他“看到这种积极的整体表型对治疗产生了非常深刻的反应，印象深刻。”患者的疾病控制率为88%。当仅强调之前接受Cabometyx治疗的患者时，他们的总体缓解率为24%，疾病控制率为94%。对于之前未接受Cabometyx治疗的患者，有效率为57%，疾病控制率为86%。

研究人员还评估了大约80%既往接受过VEGF TKI的患者的反应。当包括Cabometyx时，有效率为35%，疾病控制率为92%。一旦排除Cabometyx，有效率为63%，所有患者都达到了疾病控制。

Pal在演讲中说：“重要的是，四名（Cabometyx）暴露患者中有三名对赞扎林替尼有反应，但由于之前（Cabomedyx）的疾病进展，他们实际上已经停止了之前的卡博替尼治疗。”。

Cabometyx初始患者（14名患者）的DOR中位数为7.4个月，而暴露于Cabomedyx的患者（17名患者）尚未达到DOR，这表明没有足够的患者停止反应，研究人员无法计算平均值。中位随访8.3个月（范围5.7-13.7）时，一半的患者仍在继续治疗，75%的反应发生在基线后的第一次肿瘤评估时。Pal指出，这包括所有先前接受Cabometyx治疗的应答者。

对安全人群中的81名患者进行了安全性评估，并与ccRCC队列中的32名患者进行比较。两组的中位治疗暴露量相似（分别为6.8个月和6.4个月）。在本分析中，赞扎林替尼治疗的两组患者均未出现4/5级（严重或致命）治疗相关副作用。

在ccRCC队列中，56%的患者发生了剂量改变，而该组中84%的患者出现了剂量保持。在安全人群中，这些比率分别为53%和80%。ccRCC队列中9%的患者和安全性队列中12%的患者因治疗相关副作用而停药。

Pal说：“我要指出的一件事是，在TKI策略中，我们已经习惯的腹泻、高血压、乏力和副作用的发生率似乎要低一些，尤其是在3/4级副作用方面。”。“尤其是在我看来，口腔炎和手足综合征的发病率特别低。”

Pal在演讲结束时指出，目前正在一线和二线环境中对赞扎林替尼与免疫检查点抑制剂的不同组合进行评估，此外还有一项评估赞扎林替尼与Opdivo（nivolumab）在既往未经治疗的非ccRCC患者中的III期试验。