Pembrolizumab加Enzalutamide/ADT未能改善mHSPC中的rPFS

根据2023年ESMO大会上提交的KEYNOTE-991 3期试验数据，在转移性激素敏感性前列腺癌癌症（mHSPC）患者中，将pembrolizumab（Keytruda）添加到恩扎鲁胺（Xtandi）和雄激素剥夺疗法（ADT）中，与安慰剂加上恩扎鲁铵和ADT相比，并没有改善放射学无进展生存率（rFS）。

研究结果显示，在21.1个月（范围14.8-32.0）的中位随访中，接受pembrolizumab联合恩扎鲁胺和ADT治疗的患者（n=626）的12个月和18个月rPFS发生率分别为79.8%和72.6%，而接受安慰剂联合恩扎鲁胺和ADT治疗的患者的rPFS发病率分别为81.8%和76.2%（n=625）。pembrolizumab组的rPFS中位数未达到（NR），安慰剂组为NR（HR，1.20；95%CI，0.96-1.49；P=.95）。

总生存率（OS）是rFS的双重主要终点；然而，根据该研究的统计计划，OS并没有经过正式测试。数据确实显示，pembrolizumab组12个月和24个月的OS发生率分别为91.7%和80.6%，而安慰剂组分别为94.1%和82.6%。两组的中位OS均为NR（HR，1.16；95%CI，0.88-1.53）。

“KEYNOTE-991的随机3期研究表明，在恩扎鲁胺和ADT中添加pembrolizumab并不能显著改善使用新型激素制剂[NHA]-幼稚mHSPC的参与者的rPFS的主要终点，”该研究的主要作者、德国弗赖堡大学医院的医学博士Christian Gratzkem在数据介绍中写道。“尽管治疗组之间的OS结果相似，但没有对OS进行正式的统计测试……pembrolizumab联合恩扎鲁胺的次要疗效终点也没有改善。”

3期试验招募了患有确诊mHSPC的患者，这些患者有2个或多个经证实的骨损伤或内脏疾病，并且之前没有接受过NHA治疗。接受多西他赛治疗不超过6个周期的患者，如果在随机化前不超过2个月接受治疗，则允许入选。此外，患者需要具有0或1的ECOG性能状态和用于生物标志物评估的组织样本。

符合条件的患者以1:1的方式随机分配，每3周接受一次200 mg的pembrolizumab静脉注射，最多35个周期，外加每天160 mg的口服恩扎鲁胺和ADT，或每3周一次的静脉注射安慰剂，最多35周，外加每天160mg的口服恩扎鲁胺，以及ADT。

根据既往多西他赛治疗（是与否）和高容量疾病（是与非）对患者进行分层。

关键的次要终点包括首次后续治疗的时间、首次出现骨骼相关症状的时间和安全性。

pembrolizumab组接受治疗的患者的中位年龄为68岁（范围为43-91岁），其中33.5%的患者的ECOG表现状态为1。值得注意的是，96.5%的患者有骨转移，20.3%有内脏转移，62.6%有高容量疾病。

此外，23.6%的患者的Gleason总和为7或以下，73.2%的患者的总和为8或以上；根据RECIST v1.1标准，39.6%的患者患有可测量疾病；10.2%的患者曾接受过多烯紫杉醇治疗mHSPC。关于PD-L1状态，38.0%为阳性，60.2%为阴性，1.8%未知。

安慰剂组的中位年龄为68岁（范围37-90岁）；29.0%的患者的ECOG表现状态为1；97.4%的患者有骨转移；19.0%有内脏转移；63.7%患有高容量疾病。

关于Gleason总和，19.8%的患者的总和为7或以下，77.9%的患者的总数为8或以上。此外，根据RECIST v1.1标准，39.2%的患者患有可测量的疾病；9.8%的患者既往接受过多烯紫杉醇治疗mHSPC；PD-L1阳性者占40.3%；PD-L1阴性者占58.1%；1.6%具有未知的PD-L1状态。

亚组分析显示，rPFS和OS数据在预定义的患者亚组中是一致的。

从安全性来看，98.9%的pembrolizumab联合治疗患者出现了任何级别、任何原因的不良反应（AE），而安慰剂联合治疗的患者中这一比例为95.2%。3-5级AE发生率分别为61.9%和38.1%。严重任何原因AE的发生率分别为40.3%和23.2%。在pembrolizumab组33.4%的患者和安慰剂组8.2%的患者中，AE导致治疗中断。pembrolizumab组5.3%的患者和安慰剂组2.6%的患者因AE而死亡。

值得注意的是，43.2%接受研究组合治疗的患者出现了免疫介导的AE和输液反应，其中21.4%为3至5级。在接受安慰剂组合治疗的患者中，这一比率分别为7.5%和1.3%。

两个治疗组中最常见的任何原因的任何级别AE是疲劳（pembrolizumab和安慰剂分别为31.2%和28.6%）、关节痛（29.1%和25.8%）、皮疹（25.1%和9.3%）、腹泻（20.6%和11.8%）和潮红（17.6%和23.0%）。

Gratzke总结道：“免疫检查点抑制在前列腺癌症中的作用尚不清楚，需要进一步的研究来确定最有可能受益的患者。”。