奥拉帕尼联合/联合西地尼不能改善复发性铂敏感卵巢癌的OS与化疗

根据随机3期NRG-GY004试验（NCT02446600）1的生存结果最终报告，在复发性、对铂敏感的卵巢癌症患者中，使用奥拉帕尼（Lynparza）作为单药治疗或与西地拉尼联合治疗，与标准的基于铂的治疗相比，没有提供统计学意义的总体生存（OS）益处

2023年ESMO大会期间的研究结果显示，化疗（n=187）导致的中位OS为32.7个月，而奥拉帕尼联合西迪拉尼的中位OS33.5个月（n=189；HR，1.12；95%CI，0.874-1.43；P=.0378），单独使用奥拉帕尼的中中位OS31.0个月（n=189；HR：1.27；95%CI：0.990-1.62；P=.060）。

根据BRCA突变状态对OS结果的进一步评估表明，种系BRCA1/2突变的患者在所有3个治疗组中的OS中位数都较高。化疗组（n=44）、奥拉帕尼/西地拉尼组（n=45；HR，1.26；95%CI，0.71-2.21）和奥拉帕尼单药治疗组（n=45%；HR，1.39；95%CI为0.80-2.42）的中位OS分别为43.2个月、44.8个月和41.3个月。相反，没有这些突变的患者在化疗（n=143）、奥拉帕尼联合用药（n=144；HR，1.07；95%CI，0.82-1.40）和奥拉帕尼单药治疗（n=144，HR，1.24；95%可信区间，0.94-1.63）方案中的中位OS分别为30.0个月、29.6个月和24.5个月。

该研究的主要作者Joyce F.Liu，医学博士，公共卫生硕士，在口头介绍数据时表示：“当我们观察OS时，无论种系BRCA状态如何，与化疗相比，奥拉帕尼或西迪拉尼和奥拉帕尼的组合都没有改善OS。”。刘是妇科肿瘤科副主任，妇科肿瘤科临床研究主任，临床研究项目副临床研究官，马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所医生。她还是哈佛医学院的医学副教授。

这项随机、开放标签的研究纳入了可测量或可评估的铂敏感复发性高级别浆液性或高级别子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌症患者。符合条件的患者还需要接受最多1次铂类化疗，并在最近一次化疗后不少于6个月出现疾病复发。主要排除标准包括既往接受PARP抑制剂治疗或在复发情况下进行抗血管生成治疗，贝伐单抗（阿瓦斯汀）除外。

根据种系BRCA状态（突变与野生型）、既往无铂间期（PFI；6-12个月与12个月或更长时间）以及是否既往接受过抗血管生成治疗（是与否）对患者进行分层。他们以1:1:1的比例被随机分配接受300 mg奥拉帕尼，每天两次，200 mg奥拉帕利，每天一次，30 mg西迪拉尼，或根据研究人员的选择接受3种铂双药化疗方案中的1种。化疗方案可能包括卡铂加紫杉醇、卡铂加吉西他滨或卡铂加脂质体阿霉素。奥拉帕尼方案是连续给药的。

被分配到化疗组的患者可以在医学上合适的时间内继续治疗。所有完成化疗的患者都没有接受进一步的治疗，并一直随访到疾病进展。1含奥拉帕尼组的患者继续治疗，直到疾病进展、无法忍受的毒性或停药。放射肿瘤评估每9周进行一次，持续12个月，然后每12周进行一次，直到疾病进展。

该研究的主要终点是PFS。关键的次要终点包括OS、ORR和药物在生物标志物定义人群中的临床活性。

NRG-GY004先前报道的数据显示，与基于铂的化疗相比，西地拉尼联合奥拉帕尼或单独奥拉帕尼均未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点（HR，0.86；95%CI，0.66-1.10；P=.077）。然而，这两种方案确实产生了类似的抗肿瘤活性。意向治疗人群中化疗、奥拉帕尼联合用药和奥拉帕尼单药治疗的中位PFS分别为10.3个月（95%CI，8.7-11.2）、10.4个月（95%CI，8.5-12.5）和8.2个月（95%CI，6.6-8.7）。相应的总有效率分别为71.3%（95%可信区间，63.4%-78.1%）、69.4%（95%可信范围，61.8%-76.1%）和52.4%（95%置信区间，44.8%-60.1%）。奥拉帕尼方案的临床活性在携带种系BRCA突变的患者中尤为显著。

基于这些数据，研究人员评估了这些全口服、非铂类方案对该人群OS的影响，这是一个预先计划的、非分析性的终点。

共有565名患者参与了这项研究。其中187人接受化疗，189人接受奥拉帕尼联合治疗，189人使用奥拉帕尼单药治疗。

3组中的大多数患者的ECOG表现状态为0（化疗组为78.1%；联合用药组为73.5%；奥拉帕尼组为76.2%），为白人（87.7%；86.2%；85.2%），有浆液性组织学（93.6%；92.6%；97.4%），既往未接受血管生成治疗（92.0%；91.0%；91.5%）。此外，大多数患者接受了1个先前的治疗系列（66.8%；64.6%；64.6%），其次是2个先前的系列（24.6%；28.6%；28.0%）和3个或3个以上的系列（8.6%；6.9%；7.4%）。

在化疗组、奥拉帕尼联合治疗组和奥拉帕尼单药治疗组中，分别有23.5%、23.8%和23.8%的患者观察到种系BRCA突变。化疗组PFI超过12个月的患者比例为49.2%，联合治疗组为50.3%，单药治疗组为49.7%。PFI为6-12个月的患者的相应百分比分别为50.8%、47.9%和50.3%。

最终的OS分析是在被分配到化疗组或联合治疗组的参与者中发生至少265例死亡后进行的。该研究的目标是在假设比例风险的情况下，以大约80%的功率来检测死亡风险降低30%（HR，0.70），单尾测试的I型误差设置为0.025。由于未达到PFS终点，因此未对OS分析进行正式解释。在这两个治疗组报告了266起事件后，数据收集于2023年3月7日结束。

在所有入选患者中，共有419人死亡。到数据分析时，有60名患者还活着。在化疗组中，27.3%的患者退出了研究，其中6名患者在疾病进展后退出。联合治疗组7.9%的患者和单药治疗组10.6%的患者也出现了停药，其中7例和5例停药发生在各自治疗组的进展之后。

根据BRCA突变状态对PFS进行的最新分析数据显示，BRCA1/2突变患者的中位OS在化疗中为10.5个月，在奥拉帕尼加西迪拉尼治疗中为18.0个月（HR，0.56；95%CI，0.33-0.95），在奥拉帕尼单药治疗中为12.7个月（HR0.65；95%CI为0.39-1.09）。在BRCA1/2野生型人群中，中位PFS为9.7个月、8.9个月，化疗组、联合用药组（HR，0.98；95%CI，0.74-1.30）和单药治疗组（HR为1.39；95%CI为1.05-1.84）分别为6.6个月和8.9个月。

研究中与治疗相关的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）的总体发病率较低。共观察到5个事件，包括3个MDS事件和2个AML事件。两种AML事件均发生在接受西迪拉尼联合奥拉帕尼治疗的患者中。奥拉帕尼联合用药发生2例MDS事件，卡铂联合紫杉醇发生1例MDS事件。值得注意的是，1名携带BRCA突变的患者在接受西地拉尼联合奥拉帕尼治疗时被诊断为MDS事件。其余4名患者在研究治疗中未发生MDS/AML事件。

研究人员指出，在解释结果时应谨慎，因为很高比例的患者提前退出了生存随访，尤其是对照组。

刘总结道：“这些结果也被SOC臂上某个点交叉接受PARP抑制剂的患者数量所混淆……我们正在研究其他交叉事件。”。