奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物可显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的PFS

一项 III 期FLAURA2研究表明，在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物的一线化疗可显著改善无进展生存期 （PFS）。根据研究者评估，PFS分析中疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.62，支持奥希替尼联合化疗，并且与盲法中央独立评价（BCIR）的评估结果一致。

根据研究者的评估，与单药治疗相比，联合疗法的PFS中位延长期约为8.8个月，根据BCIR的延长期约为9.5个月。

作者在背景中解释说，奥希替尼是EGFR突变晚期NSCLC患者的首选一线治疗药物，基于III期FLAURA研究的结果，该研究显示，与第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，奥希替尼一线治疗具有更好的PFS和总生存期（OS）益处。然而，尽管奥希替尼一线治疗有效，但大多数患者会出现疾病进展。

II期和III期研究显示，与单独使用吉非替尼相比，第一代EGFR TKI吉非替尼联合卡铂培美曲塞的疗效更好。这些数据支持了以下假设：在奥希替尼中加入铂类药物和培美曲塞可能会延长单独使用奥希替尼提供的益处。奥希替尼是第三代EGFR TKI，对EGFR TKI致敏和EGFR T790M耐药突变具有选择性。

III期、国际、开放标签、随机FLAURA2研究分为两个阶段：安全磨合阶段和随机阶段。安全性磨合阶段显示，奥希替尼联合铂培美曲塞的安全性与其成分的安全性一致，没有新的副作用，这些发现支持在随机阶段进行进一步评估。在最新一期的《NEJM》杂志上，研究小组报告了FLAURA2研究随机阶段的一线奥希替尼联合铂培美曲塞与奥希替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性数据。

在这项 III 期国际开放标签研究中，研究人员以 1：1 的比例随机分配了以前未接受过晚期疾病治疗的 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）晚期 NSCLC 患者每天接受一次奥希替尼联合培美曲塞加顺铂或卡铂化疗，或接受奥希替尼单药治疗每天一次。主要终点是研究者评估的PFS。还评估了反应和安全性。

共有 557 名患者接受了随机分组。研究者评估的奥希替尼联合化疗组的PFS显著长于奥希替尼组（疾病进展或死亡的HR 0.62,95%置信区间[CI] 0.49-0.79;p < 0.001）。24个月时，奥希替尼联合化疗组57%（95%CI [50， 63]）和奥希替尼组41%（95%CI [35， 47]）存活且无进展。根据BCIR评估的PFS与主要分析一致（HR 0.62,95%CI 0.48-0.80）。

在奥希替尼联合化疗组83%的患者和奥希替尼组76%的患者中观察到客观（完全或部分）反应;中位缓解持续时间分别为24.0个月（95%CI [20.9， 27.8]）和15.3个月（95%CI [12.7， 19.4]）。

与单药治疗相比，联合治疗组的任何原因导致的 3 级或更高级别不良事件的发生率更高，这一发现是由已知的化疗相关不良事件驱动的。奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物的安全性特征与单个药物的既定特征一致。

在马德里举行的 ESMO 2023 大会上，Planchard 博士报告说，奥希替尼加化疗在患者亚组中显示出一致的 PFS 益处，并通过 CNS BCIR 进一步展示了基线时中枢神经系统 （CNS） 转移患者的结局。在奥希替尼中加入化疗可降低中枢神经系统进展或死亡的风险，提高中枢神经系统客观缓解率，达到中枢神经系统完全缓解的患者比例，并改善中枢神经系统反应的持久性。

Planchard博士还报告说，总体而言，每种治疗的安全性都符合预期。在铂类双药诱导化疗期间，不良事件的频率和严重程度最高，随后随着时间的推移显着降低。

在《新能源杂志》上发表的一篇社论文章中，广东省肺癌研究所、广东省人民医院、广东省医学科学院、中国广州南方医科大学的Yi-Long Wu博士和Qing Zhou博士写道，这些结果确实令人瞩目，PFS延长了9个月。

如果奥希替尼联合化疗延长了 OS，则FLAURA2策略将被视为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的标准一线治疗。然而，如果OS不延长，接受联合治疗的患者可能会比接受单药治疗的患者更早、更长时间地出现化疗相关副作用，这就提出了治疗顺序的适当问题。

编者还强调，FLAURA2研究中的联合治疗将面临来自新联合治疗的巨大挑战。第三代TKI拉泽替尼与双特异性抗体阿米万他单抗的MARIPOSA研究已显示出积极结果，而SANOVO研究正在进行中，该研究涉及两种口服药物奥希替尼和赛沃替尼（一种MET抑制剂）的联合治疗MET过表达患者。