特瑞普利单抗新辅助联合阿昔替尼在可切除黏膜黑色素瘤中显示出有希望的病理缓解率

在一项针对可切除黏膜黑色素瘤患者的单臂 II 期研究中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼的新辅助治疗耐受性良好，病理缓解率为 33.3%，包括 4 例病理完全缓解 （pCR） 患者，反应者的中位无复发生存期 （mRFS） 为 11.7 个月。新辅助治疗后CD3/CD8T细胞浸润与病理反应相关。

2023年11月11日，北京大学肿瘤医院和研究所的崔传良博士及其同事在《肿瘤学年鉴》上发表了研究结果，这些发现为进一步研究提供了基础，包括潜在的器官功能保留和生存率的提高。

作者在背景中写道，粘膜黑色素瘤是亚洲第二常见的黑色素瘤亚型，主要影响口腔和鼻腔、会阴、直肠区域和肛管等区域。粘膜黑色素瘤比皮肤黑色素瘤更具侵袭性，肿瘤突变负荷较低，对治疗的反应较差。然而，它对抗血管生成抑制剂敏感，这可能是由于其高度血管侵袭的生物学行为。

虽然手术切除仍然是局部局限性黏膜黑色素瘤的主要治疗方法，并且通常在早期获得良好的结果，但手术的广泛性和解剖部位可能限制获得清晰切缘的能力，可能导致复发、远处转移和预后不良。由于其独特的生物学特性，粘膜黑色素瘤缺乏靶向治疗的热点突变，抗 PD1 单药治疗对晚期粘膜黑色素瘤患者的生存获益不如皮肤黑色素瘤。

一项针对黏膜黑色素瘤患者的 II 期辅助研究显示，与历史数据相比，抗 PD1 单药治疗可改善 RFS，但 RFS 不令人满意，为 13.6 个月。在一项Ib期研究中，特瑞普利单抗、抗PD1抗体和阿昔替尼（VEGFR 1-3、c-KIT和PDGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂）联合治疗转移性粘膜黑色素瘤患者，客观缓解率为48.3%，中位无进展生存期为7.5个月。除了这些有希望的结果外，在新辅助治疗中使用这种组合的效果尚不清楚。

研究小组假设，在新辅助环境中给药的这种组合可能会在可切除的粘膜黑色素瘤中诱导病理反应。在单臂 II 期研究中，他们招募了可切除粘膜黑色素瘤患者接受特瑞普利单抗 3 mg/kg Q2W 加阿昔替尼 5 mg BID 作为新辅助治疗 8 周，然后手术和辅助特瑞普利单抗 3 mg/kg Q2W 术后 2±1 周开始，持续 44 周。主要终点是根据国际新辅助黑色素瘤联盟建议的病理缓解率。

2019 年 8 月至 2021 年 10 月期间，共有 29 名患者入组并接受治疗，其中 24 名接受了切除术。中位年龄为62岁（范围为34-72岁），21例患者（72.4%）为女性。肿瘤部位方面，10例（34.5%）肿瘤位于女性泌尿生殖系统区域，10例（34.5%）肿瘤位于肛门直肠区域，5例（17.2%）肿瘤位于食管区域，4例（13.8%）肿瘤位于鼻/口腔。9例患者为局限性病变，19例为局部淋巴结病变，1例患者为左肺寡转移。

9 例患者存在基因突变，其中 c-KIT 突变最常见（29 例患者中有 4 例或 13.8%，包括 1 例扩增），其次是 NRAS 突变（29 例患者中有 3 例或 10.3%）和 BRAF 突变（29 例患者中有 2 例或 6.9%）。大多数患者的ECOG体能状态为0（89.7%），而5例（17.2%）的血清LDH水平升高。

中位随访时间为34.2个月（95%置信区间[CI]：20.4-48.0）。24例接受完全切除术的患者的mRFS为9.5个月（95%CI [2.5， 16.5]），12个月RFS率为45.8%（95%CI [19.7， 71.9]）。24例患者中有8例（33.3%）报告了病理缓解率，其中4例达到pCR，4例达到病理部分缓解。病理应答者的mRFS为11.7个月（95%CI [6.8， 16.6]），未达到中位总生存期（OS）。病理性无反应者的mRFS为6.2个月（95%CI [1.3， 11.1]），但病理性反应者和无反应者之间的差异无统计学意义。

达到病理反应和未达到病理反应的患者的中位远处转移生存期分别为 11.7 个月（95% CI 2.0-21.4）和 7.6 个月（95% CI 0-20.9）;然而，这种差异在统计学上并不显着。8 名达到病理反应的患者中没有一人死亡，而 16 名未达到病理反应的患者中有 4 人因黑色素瘤死亡。未达到中位 OS。

新辅助治疗可耐受，8例（27.5%）3-4级治疗相关不良事件，无治疗相关死亡。一名患者因免疫治疗相关的甲状腺功能减退而延迟手术。

收集17例患者基线和术后组织样本，其中5例为应答者，12例为无应答者。多重免疫组化显示，新辅助治疗后肿瘤浸润淋巴细胞 CD3+ （p = 0.0032） 和 CD3+/CD8+ （p = 0.0038） 显着增加，尤其是在有病理反应的患者中。

作者得出结论，在这项II期研究中，新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼在新辅助治疗后接受手术的粘膜黑色素瘤患者的病理缓解率为33.3%，这一高比率以前没有传统治疗的报道。他们评论说，联合治疗疗效的提高可能归因于阿昔替尼在增强肿瘤免疫微环境方面的贡献，从而进一步提高了抗PD1的疗效，而不是阿昔替尼固有的抗肿瘤功效。