Axatilimab在复发性/难治性cGVHD中以可管理的安全性诱导反应

根据2023年ASH年会期间全体会议上提交的2期试验（NCT04710576）的数据，Axatilimab在所有剂量下都能诱导快速持久的反应，并具有可接受的毒性特征，在复发性或难治性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中，0.3 mg/kg剂量下观察到最高疗效。

当每2周给药0.3 mg/kg时，该制剂的客观反应率（ORR）为74%（95%CI，63%-83%）（n=80）。当每2周给药1.0 mg/kg（n=81）或每4周给药3.0 mg/kg（n=80）时，axatilimab的ORR分别为67%（95%CI，55%-77%）和50%（95%CI：39%-61%）。该试验的主要终点是美国国立卫生研究院（NIH）2014年共识标准定义的前6个周期的ORR，在所有队列中都得到了满足。

在0.3 mg/kg、1.0 mg/kg和3.0 mg/kg的axatilimab队列中，中位反应时间分别为1.7个月（范围，0.9-8.1）、1.9个月（范，0.9-8.6）和1.4个月（区间，0.9-5.6）。此外，在这些队列中，分别有60%（95%置信区间，43%-74%）、60%（95%可信区间，43%-74%）和53%（95%置信度，30%-71%）的患者有持续至少1年的反应。

德国雷根斯堡大学医院的Daniel Wolff医学博士在介绍数据时表示：“Axatilimab凭借其独特的作用机制，可能代表了慢性移植物抗宿主病的一种新的治疗策略。”。“AGAVE-201试验在评估的所有3个剂量中都达到了其主要终点，但在最低剂量下观察到了最高的ORR和最小的毒性；这突出了在这一弱势患者群体中进行充分有力研究的至关重要性。”

Wolff指出，cGVHD是晚期发病的主要原因，影响了30%至50%的接受移植的患者。他补充道，这是一种多器官、炎症、纤维化、难以治疗的疾病，经常需要几种治疗方法，但疗效却在下降。cGVHD还会损害生活质量（QOL），并导致那些从潜在恶性肿瘤中治愈的人承担重大疾病负担。因此，需要新的有效和可容忍的选择。

Wolff说：“依赖CSF-1R的单核细胞和巨噬细胞介导炎症和纤维化。Axatilimab是一种研究性单克隆抗体，靶向单核细胞或巨噬细胞上的CSF-1R。”。1/2期研究（NCT03604692）的数据显示，在所有可评估的患者中，axatilimab在前6个治疗周期的ORR为67%（95%CI，50%-81%）。2据报道，该药物也具有良好的安全性。

AGAVE-201 2期试验招募了根据2014年美国国立卫生研究院共识标准定义的活动性cGVHD患者，这些患者年龄至少为2岁，之前至少接受过2种系统治疗。1 Wolff说，他们还需要“Karnofsky表现等于或高于60%，并有足够的骨髓和器官功能”。尽管允许同时使用皮质类固醇（65%）、钙调神经磷酸酶抑制剂（28%）和mTOR抑制剂（12%），但不需要。不允许对cGVHD进行额外的全身治疗。

研究参与者在16个国家和4大洲（北美，n=51；欧洲/中东，n=58；亚洲，n=10；澳大利亚，n=2）的121个临床研究点注册。共有241名患者被随机分为三种剂量/方案中的一种：每2周0.3 mg/kg、每2周1.0 mg/kg和每4周3.0 mg/kg。

除了根据NIH 2014共识标准，前6个周期的主要终点为ORR外，次要和探索性终点还包括改良Lee症状量表（mLSS）、器官特异性反应率、反应持续时间、无故障生存率（FFS）、总生存率和安全性的临床意义改善。

Wolff表示，基线特征和人口统计数据在各队列中得到了很好的平衡。在总人口中，中位年龄为53岁（范围为7-81岁）。大多数患者是男性（63%），白人（83%），患有严重疾病（80%）。从诊断为cGVHD到随机分组的中位时间为4年。基线时受累器官的中位数为4个，54%的患者有4个或4个以上受累器官。

值得注意的是，先前接受的cGVHD全身治疗的中位数为4；55%的患者对其最后一次cGVHD治疗有难治性。85%的患者以前接受过鲁索利替尼（Jakafi；74%）、伊布替尼（Imbruvica；31%）和/或贝鲁莫地尔（Rezurock；23%）。

Wolff指出：“令人惊讶的是，[没有]患者特征影响反应率，包括年龄——事实上，整个研究中只有7名患者年龄在17岁以下——以及筛查时cGVHD的严重程度。”。“最重要的是，在之前接受过美国食品药品监督管理局批准的药物（包括贝鲁莫地尔）的患者中发现了高反应率，这是axatilimab独特作用机制的基础。”

在17岁以下的患者（n=4）中，使用该药物的ORR为75%（95%CI，19%-995）；在那些至少17岁但65岁以下的人（n=55）中，ORR为78%（95%CI，65%-88%）。在65岁或以上的人群中（n=21），ORR为62%（95%CI，38%-82%）。在筛选时患有轻度或中度cGVHD的患者（n=17）中，该药物的ORR为65%（95%CI，38%-86）；在筛选时患有严重cGVHD的患者（n=63）中，ORR为76%（95%CI，64%-86%）。在先前接受过伊布替尼（n=27）、鲁索利替尼（n=57）或贝鲁莫苏迪尔（n=16）治疗的患者中，阿沙替利单抗的ORR分别为82%（95%CI，62%-94%）、79%（95%CI、66%-89%）和75%（95%CI，48%-93%）。

Wolff说：“就器官特异性反应而言，所有相关器官都出现了完全缓解。”。在纤维化占主导地位的器官中也观察到每2周0.3 mg/kg的axatilimab的反应。在以下器官中观察到CR：下消化道（GI；n=9；89%）、上消化道（n=11；82%）、食道（n=23；65%）、关节/筋膜（n=55；20%）、口腔（n=40；42%）、肺（n=32；42%），肝脏（n=10；20%），眼睛（n=59；10%）和皮肤（n=64；9%）。

Wolff补充道，44%的患者因硬化症而体表面积减少，66%的患者皮肤和关节紧缩的严重程度有所改善。“这种差异最好的解释是，参与试验的患者中有94%患有甾体类皮肤病变，而美国国立卫生研究院的反应标准的性质需要完全解决深度硬化症才能获得缓解文件。”

axatilimab的中位自由流速度为17.3个月（95%置信区间，14.2-无法评估）。Wolff说：“0.3毫克/公斤的队列中只有2名患者死亡。两人都患有严重的肺移植物抗宿主病；1人死于进行性肺病的直接后果，另一人之前曾感染过导致死亡的肺部感染。”。

就mLSS评估的症状负担而言，55%的患者经历了等于或高于7分的临床意义变化。Wolff指出：“与基线相比，87%的患者病情有所好转。”。此外，73%的患者的mLSS皮肤增厚评分与基线相比有所改善，“这是在该患者群体中捕捉患者报告结果的关键重要性的基础，”他说。“症状的改善相当迅速，并遵循了总体反应的轨迹。”

在0.3 mg/kg的队列中，不良反应（AE）导致6.3%的患者剂量减少，6.3%的病人停药。该队列中至少20%的患者最常见的任何粒级AE包括疲劳（22.8%）、头痛（19.0%）、眶周水肿（2.5%）和新冠肺炎（16.5%）。

实验室异常包括天冬氨酸氨基转移酶增加（13.9%）、肌酸酐磷酸激酶增加（11.4%）、脂肪酶增加（114%）、乳酸脱氢酶增加（139%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.7%）和淀粉酶增加（3.8%）。

此外，17.7%的患者经历了至少1次相关的3级或更高AE，1名患者的AE被证明是致命的。

Wolff总结道：“在更高剂量下，眶周水肿是axatilimab的一种非常特殊的AE。”。“…AE大多是低级别、可逆的，并且随着剂量的增加而增加。”