Pelabresib/Ruxolitinib联合用药改善JAK抑制剂——幼稚型骨髓纤维化患者的脾脏和TSS

Pelabresib（CPI-0610）与ruxolitinib（Jakafi。这些数据是在2023年ASH年会上公布的。1

在45.4周的中位随访中，在第24周接受培乐西布和若索利替尼联合治疗的患者中，65.9%的患者（n=214）出现SVR35反应，而接受安慰剂/若索利替尼治疗的患者（n=216）中，这一比例为35.2%，导致意向治疗（ITT）人群中存在30.4差异（95%CI，21.6-39.3；P<.001），具有统计学意义。在第24周，培乐西组和安慰剂组脾脏体积的平均百分比变化分别为-50.6%（n=171；95%置信区间，-53.2%-48%）和-30.6%（n=183；95%可信区间，-33.7%-27.5）。

“贫血不良事件更少，血红蛋白反应率更高，联合治疗需要输血的患者更少，”该研究的主要作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心白血病服务中心白血病专家Raajit Rampal医学博士在会上的一次演讲中说。“Pelabresib与ruxolitinib联合使用显示出促炎细胞因子的减少，骨髓纤维化和贫血反应的改善。因此，我们相信这些结果支持了骨髓纤维化患者治疗的潜在范式转变。”

JAK抑制剂是目前治疗中高风险骨髓纤维化患者的标准。然而，在提高治疗反应的深度和持久性以及治疗引发的不良反应（TEAE）方面，仍有未满足的需求。

Pelabresib是一种研究性口服小分子BET抑制剂，也可以降低参与骨髓纤维化发病机制的BET介导的基因表达。

在这项国际性、双盲、主动对照、3期MANIFEST-2研究中，研究人员评估了佩拉西布联合鲁索利替尼治疗430例JAK抑制剂未使用的骨髓纤维化患者的疗效和安全性。

为了有资格入选，患者需要患有原发性骨髓纤维化或原发性血小板减少症/真性红细胞增多症骨髓纤维化，并且之前必须没有接受过JAK抑制剂的治疗。他们还需要具有中等-1或更高的动态国际预后评分系统（DIPSS）评分，至少450 cm3的脾肿大，以及10或更大的TSS（2种症状≥3，骨髓纤维化症状评估表4.0版）。

患者被1:1随机分组，在第1天至第14天接受125 mg每日口服佩拉西布，再加上10 mg每日起始剂量的鲁索利替尼，或在第1天至第21天接受15 mg每日两次口服（n=214），或在21天周期内接受安慰剂加鲁索利替尼（n=216）。

Rampal指出：“现在，重要的是，这比标签的起始剂量低5毫克[每天两次]。”。“然而，如果患者符合某些血液学参数，则在第1周期后，方案需要增加鲁索利替尼的剂量。”

分层因素包括DIPSS风险类别（中间-1 vs中间-2 vs高）、血小板计数（>200 x 109/L vs 100-200 x 109/L）和脾脏体积（≥1800 cm3 vs<1800 cm3）。

主要终点是第24周的SVR35。关键的次要终点是第24周TSS与基线的绝对变化，第24周的TSS50，以及所有级别和严重不良反应（AE）。

数据截止日期为2023年8月31日。由于不良事件（分别为10.7%和6.5%）、医生决定（4.2%和9.3%）、疾病进展（2.3%和2.3%）、移植资格（3.7%和4.2%）和其他（6.0%和2.8%），分别有27.1%和25.0%的患者停止了双盲治疗。

培拉西布的平均日剂量为108 mg，鲁索利替尼为29.3 mg。

关于基线特征，双臂的中位年龄为66岁（范围为19-88岁），超过一半的患者为男性（58.4%）；大多数患者是白人（75.2%），一半（50.5%）患有原发性骨髓纤维化。近60%（59.3%）的患者患有中间-1型DIPSS疾病，其次是中间-2型（34.7%）和高危型（6.0%）。中位血红蛋白为11.0 g/dL（5.8-18.0），34.0%的患者血红蛋白为10 g/dL或更低。

此外，中位血小板计数为286 x 109/L（66 x 109/L至1303 x 109/L），72.4%的患者血小板计数高于200 x 109/L。在基线时，16%的培拉西布患者需要输注红细胞（RBC），而在鲁索利替尼/安慰剂组中，这一比例为12%。中位脾脏体积为1308.89（范围为200.24-711.73），与之相比，培乐西布/鲁克索替尼组为1382.97（范围为277.87-540.45）；TSS中位数分别为26.6（范围7.3-66.4）和24.7（范围9.0-68.4）。

进一步的疗效数据显示，与安慰剂/若索利替尼的-14.05相比，pelabresib/ruxolitinib在第24周的绝对TSS在-15.99时得到了数值上的改善，平均差异为-19.94（95%CI，-3.92至0.04；P=.0545）。pelabresib/若索利替尼在第24周时的TSS50反应也在数值上更大，为52.3%，而安慰剂/若索利替尼为46.3%，转化为6.0的差异（95%置信区间，-3.5至15.5；P=.0216）。包括的症状包括进食后饱胀（佩拉布组为-47.46%，安慰剂组为-31.05%）、骨痛（-39.51%vs-35.20%）、左肋疼痛（-53.27%vs-45.18%）、腹部不适（-43.19%vs-36.31%）、瘙痒（-56.48%vs-41.37%）、盗汗（-52.27%vs-50.45%），和疲劳（-38.55%vs-34.90%）。

与安慰剂/若索利替尼组的18.5%相比，哌拉西布/若索利替尼组同时达到SVR35和TSS50的患者增加了两倍，分别为40.2%和18.5%。

在所有预先定义的亚组中，在第24周，peabresib/ruxolitinib对SVR35的反应也始终高于安慰剂/ruxolitini，包括DIPSS中间-1风险（72.7%对37.8%）、DIPSS中间-2风险（54.7%对33.8%）、DIPSS高风险（63.6%对20.0%）、原发性骨髓纤维化（65.4%对32.7%）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（77.8%对41.5%），原发性血小板减少症后骨髓纤维化（58.1%vs 34.0%）和基线脾脏体积（≥1800 cm3，71.7%vs 32.2%；<1800 cm3，64.0%vs 36.3%）。

与安慰剂/若索利替尼相比，佩拉西布/若索利替尼的大多数亚组的TSS也有类似的改善。TSS与基线相比的变化报告为DIPSS中间-1风险（15.44 vs 13.44）、DIPSS中间-2风险（17.53 vs 11.91）、DIPSS高风险（12.50 vs 16.96）、原发性骨髓纤维化（15.79 vs 12.99）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（18.88 vs 15.68）、，和基线脾脏体积（≥1800 cm3，15.65 vs 16.13；<1800 cm3，16.09 vs 12.13）。

在基线血液学亚组中，pelbesib/ruxolitinib的SVR反应也得到了改善，如血红蛋白大于10 g/dL（70.1%）与安慰剂/ruxolitini（34.3%）、血红蛋白小于或等于10 g/dL（分别为57.1%与36.8%）、血小板计数大于200 x 109/L（70.8%与40.1%）以及血小板计数在100至200 x 109g/L之间（53.3%与22.0%）。

在这些血液学亚组中，peabresib/ruxolitinib与安慰剂/ruxolitini相比，TSS的绝对变化也得到了改善，血红蛋白大于10 g/dL（16.04 vs 13.57），血红蛋白小于或等于10 g/dL（15.86 vs 12.40），血小板计数大于200 x 109/L（15.40 vs 13.42），血小板数在100到200 x 109g/L之间（17.77 vs 12.44）。

Rampal指出，在大约9周时，血红蛋白反应曲线出现分离。在pelabresib/ruxolitinib组中，1.5 g/dL或更大时的血红蛋白反应平均增加9.3%（95%CI，5.45%-13.25%），而安慰剂/ruxolitini组的血红蛋白反应为5.6%（95%CI，2.50%-8.61%）。每组患者中分别有16.4%和11.6%的患者在筛查期间需要输注红细胞；30.8%和41.2%的患者在研究治疗的前24周分别需要输注红细胞。

研究人员还探讨了治疗对骨髓纤维化和炎性细胞因子的影响。在服用培乐西布的16.3%患者中，网织蛋白纤维化恶化1级或1级以上，而服用安慰剂的患者中，这一比例为28.3%（or，0.47；95%CI，0.23-0.92）；此外，38.5%和24.2%的患者的炎症细胞因子水平分别提高了至少1级（OR，2.09；95%CI，1.14-3.93）。到第24周，NFkB中的炎性细胞因子水平降低，分别为33.1%和19.1%的培拉昔布和安慰剂治疗患者；在白细胞介素（IL-6）、IL-8和TNF-α中，这些平均降低率分别为35.5%对10.9%、8.8%对-35.3%和42.4%对23.6%。

关于安全性，培来昔布/鲁索利替尼联合用药与先前临床研究的观察结果一致。96.7%和49.1发生任何年级和3级或以上的TEAE。

32.5%的患者出现了与培拉昔布相关的TEAE剂量减少，而安慰剂组为29%；鲁索利替尼的剂量减少分别发生在47.6%和41.6%的患者中。Pelabresib或安慰剂中断治疗的患者分别为32.1%和22.9%。分别有23.1%和16.4%的服用培拉西布和安慰剂的患者出现鲁索利替尼中断。pelabresib组的TEAE死亡率为2.4%，安慰剂组为2.8%。

至少10%的pelbesib/ruxolitinib和安慰剂/ruxolitini患者发生的任何级别的TEAE分别为贫血（43.9%vs 55.6%）、血小板减少症（32.1%vs 23.4%）、血小板计数下降（20.8%vs 15.9%）、腹泻（23.1%vs 18.7%）、味觉障碍（18.4%vs 3.7%）、便秘（18.4%vs24.3%）、恶心（14.2%vs 15.0%）、咳嗽（12.7%vs 11.2%）、乏力（11.8%vs 13.6%），疲劳（11.8%vs 16.8%）、头晕（11.3%vs 8.3%）、头痛（11.3%vs10.7%）、新冠肺炎（11.3%vs.15.9%）和呼吸困难（0.5%vs 13.1%）。

pelabresib组报告的3级或以上TEAE为贫血（23.1%）、血小板减少症（9.0%）、抗血小板计数下降（4.2%）、腹泻、味觉障碍、恶心、乏力、疲劳、头痛和呼吸困难（各0.5%）。在安慰剂/鲁索利替尼组中，3级或更高的TEAE包括贫血（36.4%）、血小板减少症（5.6%）、新冠肺炎（1.9%）、腹泻（1.4%）和血小板计数下降、疲劳和呼吸困难（各0.9%）。