阿西替尼临床研究报告

　　第一阶段

　　在36名患有难治性实体瘤的患者(包括6名RCC患者)中进行了首次人体(FIH)I期阿西替尼研究。阿西替尼的起始剂量为每天两次5mg，计划每天两次增加至30mg的剂量水平。报告的剂量限制毒性是高血压和口腔炎。在疗效方面，6例RCC患者报告了2例客观反应; 还宣布了3项轻微反应，其中一项涉及RCC患者。该I期研究使得能够确定最大耐受剂量，并且确定每天两次5mg是II期试验的推荐剂量。

　　第二阶段试验

　　根据在I期试验中观察到的有趣结果，在2期II期试验中，在肾癌患者中测试了阿西替尼，根据之前接受的治疗，其涉及不同的患者群体。

　　第一项试验招募了患有细胞因子难治性疾病的患者。17Axitinib以5mg的固定剂量每天两次连续给药，持续28天，直至进行性疾病或不可接受的毒性。在未发生2级或更高毒性的患者中，在前8周内没有肿瘤反应，允许阿西替尼剂量增加20%。除52名患者中的3名外，其他所有患者均可评估疗效和耐受性。Axitinib的中位剂量为8.83毫克/天，中位持续时间为9.4个月[0.1-32.0]。总反应率(ORR)为44.2%(95%CI，30.5-58.7)，2个完全反应(4%)和21个部分反应(40%)。此外，22名患者(42%)报告了8周或更长时间的稳定疾病，而13名患者在24周或更长时间内病情稳定。进展的中位时间(TTP)为15.7个月(95%CI，8.4-23。4)中位总生存期(OS)为29.9个月(95%CI，20.3-不可估计)。15名患者需要降低3级不良反应的剂量，包括腹泻(2)，疲劳(2)，脱水(1)，肌痛(1)和痛风(1)，或多种2级毒性，包括高血压(7)。没有报告血液学毒性。然而，2名患者发生继发性红细胞增多症，同时伴有促红细胞生成素增加。报告的频繁不良反应是：腹泻，高血压，疲劳，恶心和声音嘶哑。30名患者发生高血压，8名患者为3-4级。除了8名出现严重基线高血压的患者外，抗高血压治疗可解决药物相关性高血压。15名患者需要降低3级不良反应的剂量，包括腹泻(2)，疲劳(2)，脱水(1)，肌痛(1)和痛风(1)，或多种2级毒性，包括高血压(7)。没有报告血液学毒性。然而，2名患者发生继发性红细胞增多症，同时伴有促红细胞生成素增加。报告的频繁不良反应是：腹泻，高血压，疲劳，恶心和声音嘶哑。30名患者发生高血压，8名患者为3-4级。除了8名出现严重基线高血压的患者外，抗高血压治疗可解决药物相关性高血压。15名患者需要降低3级不良反应的剂量，包括腹泻(2)，疲劳(2)，脱水(1)，肌痛(1)和痛风(1)，或多种2级毒性，包括高血压(7)。没有报告血液学毒性。然而，2名患者发生继发性红细胞增多症，同时伴有促红细胞生成素增加。报告的频繁不良反应是：腹泻，高血压，疲劳，恶心和声音嘶哑。30名患者发生高血压，8名患者为3-4级。除了8名出现严重基线高血压的患者外，抗高血压治疗可解决药物相关性高血压。没有报告血液学毒性。然而，2名患者发生继发性红细胞增多症，同时伴有促红细胞生成素增加。报告的频繁不良反应是：腹泻，高血压，疲劳，恶心和声音嘶哑。30名患者发生高血压，8名患者为3-4级。除了8名出现严重基线高血压的患者外，抗高血压治疗可解决药物相关性高血压。没有报告血液学毒性。然而，2名患者发生继发性红细胞增多症，同时伴有促红细胞生成素增加。报告的频繁不良反应是：腹泻，高血压，疲劳，恶心和声音嘶哑。30名患者发生高血压，8名患者为3-4级。除了8名出现严重基线高血压的患者外，抗高血压治疗可解决药物相关性高血压。

　　Rini等报道的第二期II期试验纳入了62例患者，其中索拉非尼难治性转移性RCC(100%患者)进行了单步，多中心开放性研究。18近75%的患者接受过两次或两次以上的全身治疗(22.6%接受舒尼替尼治疗)。主要临床特征为：中位年龄60岁(35-77岁)，男性67.7%，表现状态0(33.9%)或1(66.1%)，透明细胞或混合组织学(95.2%)。根据先前报道的药物暴露的患者间差异，该试验的一个特异性是允许阿西替尼的滴定。18因此，在2周时间内，对于未发生2级以上的不良事件，高血压(定义)的患者，将阿昔替尼从每天2次5mg增加至7mg每日2次，最后10mg每日2次。 ：2次测量> 150/90 mmHg)。这种滴定可能在33名患者中进行(53.2%); 20(32.3%)每天两次接受7mg，13(21.0%)每天两次接受10mg。

　　所有患者均可评估疗效，ORR为22.6%。中位无进展生存期(PFS)为7.4个月(95%CI，6.7-11.0)，报告的中位OS达到13.6个月(95%CI，8.4-18.8)。就耐受性而言，阿西替尼的毒性特征与VEGFR-TKI家族报告的毒性特征一致，具有3-4级不良反应，如手足综合征(16.1%)，疲劳(16.1%)，呼吸困难(14.5%) )，腹泻(14.5%)和高血压(16.1%)。如先前报道17血液学毒性似乎是轻微或轻微的，没有4级不良反应。对于22名在不良反应后停止治疗的12名患者，最终中断与阿西替尼的毒性有关。45名患者(72.6%)不可避免/不可避免地发生暂时中断，28名患者(45.2%)发生剂量减少。

　　第三阶段试验

　　基于2期II期研究的有希望的结果，在苏尼替尼或贝伐单抗加干扰素一线治疗的转移性或晚期RCC进展期患者中，与索拉非尼相比，在第三阶段试验中对阿西替尼进行了测试。 ，temsirolimus，或细胞因子。20，33AXIS试验是一项多中心随机(1：1)对照试验，在2008年9月至2010年7月期间入组723名患者。入组患者在索拉非尼以400 mg固定剂量连续服用，每日两次，阿西替尼，起始剂量为连续每天2次，每次5毫克，每天两次，第一次7毫克滴定的可能性，每天两次连续10毫克。对于没有发生高血压，没有抗高血压药物且没有2级以上的不良反应的患者，在治疗15天后允许这种增加。主要目标是PFS。次要终点是OS，RR，反应持续时间和症状恶化的时间。关于之前的治疗方案，389例(54%)患者接受了舒尼替尼，251例(35%)细胞因子，59例(8%)贝伐单抗和24例(3%)替西罗莫司。在阿西替尼组(132名患者)中，37%的患者每天两次剂量增加至5mg以上。阿西替尼组的中位PFS为6.7个月，索拉非尼组为4.7个月，HR：0.665(95%CI 0.544-0.812，P <0.001)。此外，在细胞因子治疗的患者亚组中证实了阿西替尼的优势，12.1个月与6.5(HR：0.464,95%CI，0.318-0.676，P <0.0001)以及先前接受舒尼替尼治疗的患者，4.8个月相比3.4个月(HR：0.741,95%CI，0.573-0.958，P <0.0107)。阿西替尼组的ORR为19%，索拉非尼的ORR为9%(P = 0.0001)。20毒性分布型预期考虑相II数据。最近，已经报道了关于更新的功效和安全性的数据。34研究者评估的PFS是8.3个月，5.7，(HR：0.656; 95%CI，0.552-0.779，P<0.0001)。操作系统没有区别; 阿西替尼组的中位OS为20.1个月，索拉非尼组为19.2个月。在Rini等人进行的II期试验结果的事后分析中，Dutcher等报道，之前仅接受过细胞因子治疗的患者的ORR为27.6%，仅接受索拉非尼治疗的患者的ORR为25%，接受舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者为7.1%。35此外，根据AXIS试验中包括的患者接受的先前治疗的RR数据在舒尼替尼预处理组中报告为11.3%(95%CI，7.2-16.7)，在细胞因子预处理患者中报告为32.5%( 95%CI，24.5-41.5)。在全球人群中观察到阿西替尼在中位PFS中的统计学显着优势，但也在患者的两个主要亚组(舒尼替尼预处理和细胞因子预处理)中观察到。此外，长期暴露于舒尼替尼的患者，即TKI敏感性，从阿西替尼中获益更多。在使用舒尼替尼治疗至少9个月的患者中，阿司匹尼组报告的PFS为6.3个月，而索拉非尼组为4.6个月。就耐受性而言，超过30%的阿西替尼治疗患者中最常见的不良事件是：腹泻(55%，所有年级)，高血压(所有年级40%)，疲劳(39%)，食欲下降(34%)，恶心(32%)和发音困难(31%)。此外，高血压，恶心，发音困难和甲状腺功能减退症在阿西替尼中更常见，而索拉非尼更常见于手掌 - 足底红斑，秃发和皮疹。关于严重的不良反应，至少3级或生物学异常，高血压(17%)，腹泻(11%)和疲劳(10%)报告在阿西替尼组，而手掌 - 足底综合征，低磷血症，脂肪酶升高，和索拉非尼组报道了高血压。索拉非尼更加常见脱发和皮疹。关于严重的不良反应，至少3级或生物学异常，高血压(17%)，腹泻(11%)和疲劳(10%)报告在阿西替尼组，而手掌 - 足底综合征，低磷血症，脂肪酶升高，和索拉非尼组报道了高血压。索拉非尼更加常见脱发和皮疹。关于严重的不良反应，至少3级或生物学异常，高血压(17%)，腹泻(11%)和疲劳(10%)报告在阿西替尼组，而手掌 - 足底综合征，低磷血症，脂肪酶升高，和索拉非尼组报道了高血压。最后，增加血红蛋白报道与阿昔替尼治疗的31名患者(9%)。axitinib组未报告有毒死亡。考虑到症状恶化的风险，Axitinib与癌症治疗 - 肾癌研讨会指数(FKSI-15)的功能评估比较有利，降低17%( P = 0.020)。

　　根据报道的6个临床试验(一个相III，AXIS试验中，数据手足皮肤反应的(HFSR)下阿西替尼的危险进行评价和5的II期研究)。走出984名患者包括在内，所有级别和高级别HFSR的总发生率29.2%(95%CI，14.0-51.1)和9.6%(95%CI，4.2-20.7)，分别。尽管VEGFR的特异性增加，并且对其他多激酶靶受体(包括PDGFR c-Kit和Flt-3)的抑制作用有限，但与索拉帕尼相比，阿西替尼与HFSR的发生率高于帕唑帕尼，并且与索拉非尼相比发生率显着降低。

　　最近，Rini等报道的长期暴露患者(9名患者接受阿西替尼治疗至少两年)的数据表明该药物的安全性，即使累积暴露5年或更长时间的靶向药物也是如此。37因此，常见的选择不良事件的发生率出现在治疗期间(乏力，腹泻，高血压，恶心，食欲减退，关节痛，声音嘶哑)的第一年最高。在2年的阿西替尼治疗后，在长期存活者中，5年或更长时间，一次心肌缺血和一次小肠梗阻中报告了两种意外的严重影响(至少3级)。然而，没有关于因果关系的细节是有道理的。

　　从逻辑上讲，已经在前线设置中测试了阿西替尼的功效。21敏捷试验是一项随机III期试验比较阿西替尼在未经治疗的患者(N = 288)的索拉非尼。参与的患者被分配到阿西替尼(n = 192)或索拉非尼(n = 96)。阿西替尼的起始剂量为每天两次5mg，根据AXIS试验中先前描述的标准，每天两次滴定至7mg，然后每天两次10mg。索拉非尼的固定剂量在治疗期间保持稳定，每天两次400mg。不幸的是，该研究没有达到统计学意义，实验组的中位PFS为10.1个月(7.2-12.1)，索拉非尼组为6.5个月(4.7-8.3)(HR：0.77,95%CI，0.56-) 1.05，P= 0.038)。因此，axitinib在第二行设置中保持显示。尽管如此，在具有良好表现状态(PS = 0)的预先计划的患者亚组中，索非替尼组中报告的中位PFS显着优于索拉非尼组13.7(10.1-19.4)和6.6(4.7-9.9)组(HR：0.64,95%CI，0.42-0.99，P = 0.022)。

　　功效的预测因素

　　药效学参数

　　在axitinib的I期试验中研究了使用DCE-MRI评估造影剂(Ktrans)的体积转移系数的变化。测量在基线和在第2天的线性相关性被发现阿西替尼曝光和Ktrans变化和初始AUC之间。Ktrans降低50%或更多表明血管反应，并且相当于AUC> 200ng·h / mL。数据表明，阿西替尼对内皮细胞的剂量依赖性作用可能存在。

　　药代动力学 - 药效学参数

　　对参与II期试验的长期幸存者进行的探索性事后药代动力学分析的结果表明，在给药后2小时浓度的患者中，报告数值更长的OS，更长的PFS和更高的ORR。第1周期第1天的范围为45.2至56.4 ng / mL。这些结果是根据从Rixe等人以前的结果，这表明在治疗的第一周期结束的阿西替尼更高曝光相关OS的较长位数。

　　在对230名接受四种不同实体肿瘤类型治疗的患者进行的回顾性分析中，已经提出了在对阿西替尼的暴露期间发生高血压的预测价值。40例90毫米汞柱以上的舒张压(DBP)呈现相比，谁没有患者ORR的增加。

　　在特定治疗初治的肾癌患者中，dBP增加15 mmHg或更高似乎与更好的临床结果相关，而不是dB​​P增加小于15 mmHg。

　　已经报道了AXIS试验的12周后标志性地标分析的结果。中位OS为更长的患者比那些具有小于90个毫米汞柱的至少90毫米汞柱的DBP，具有20.7个月(95%CI，18.4-24.6)和12.9个月(10.1-20.4)，(P = 0.0116 )。在收缩压(sBP)大于或小于140mmHg时观察到类似的结果。在多变量分析中，高dBP或sBP的发展是OS的独立预测因子; 对于dBP 90mmHg或更高，HR = 0.627(95%CI，0.507-0.776)，对于sBP 140mmHg或更高，HR = 0.490(95%CI，0.391-0.613)。然而，正如II期滴定试验中所报道的，在发生高血压的患者和未发生高血压的患者之间的8周和12周分析中，PFS没有观察到差异。

　　最近，2013年2月，Rini等人在前线设置了一项专门的II期试验结果，测试了滴定的潜在益处，并进行了3组治疗：(1)每天两次或更少，每次5毫克，具体取决于耐受性; (2)安全滴定患者随机分组，治疗2周内无2级不良反应，无高血压或需要抗高血压治疗，双臂滴定，1例阿司替尼活性增加7 mg两次，最后10次每日两次; (3)安慰剂滴定。41名患者未随机分配，56名患者在安慰剂和阿西替尼滴定之间随机分组。与安慰剂滴定组34%(22-48)相比，阿西替尼滴定中的ORR显着高于54%(40-67)(单侧P= 0.019)。非随机化手臂的ORR为59%(49-70)。最后，与安慰剂相比，首次剂量的PFS在活性滴定的情况下没有差异，中位数分别为14.5个月(9.2-24.5)和15.7个月(8.3-19.4)(HR：0.85,95%CI，0.54) -1.35，P = 0.244)。在非随机分组中，中位PFS为16.6个月(11.2-22.5)。

　　放在治疗中

　　根据第三阶段AXIS试验的结果，已证实阿西替尼在先前治疗过的第二线患者中的疗效，该药物已纳入国际指南的更新中。阿昔替尼(Inlyta )已被批准并推荐用于先前或转移性透明细胞癌的患者，这些患者在美国(FDA)的一个既往治疗方案中失败，并且之前在欧洲使用舒尼替尼或细胞因子治疗(EMA)。起始剂量为每天两次5mg，每12小时有或没有食物。此外，根据没有抗高血压治疗的正常血压和没有超过2级的不良事件，它是迄今为止在第14天推荐滴定的唯一靶向药物，首次增加至7 mg，每日两次，并且根据相同的标准，每天两次可能新增14天后至10毫克。

　　结论

　　Axitinib是第一种具有前瞻性确诊抗肿瘤活性的TKI药物，即使在事先接触VEGFR-TKI后也是如此。缺乏交叉抗药性的已经根据索拉非尼或反向后相继使用靶向药物，例如舒尼替尼的数据被建议，但只有在回顾性研究。在2012年，该试剂因此成为在第二行设置的新标准先前暴露于抗血管生成剂，依维莫司接合之后。在双盲RECORD-1试验中，mTOR I已证实有效安慰剂治疗以前接触过至少一种全身治疗方案的患者。由于存在这些差异，因此无法进行交叉试验比较。尽管如此，标准指南已将两个代理在第二行设置中集成了不同的作用机制。一个主要点现在是确定最佳的治疗序列，这可从一个患者的不同而不同。这强调了开发生物标志物的重要性。然而，只有一项前瞻性随机试验比较TKI与先前接触过抗血管生成药物的患者的mTOR I药物将有助于确定最佳治疗顺序。正在进行三项试验。第一个是INTORSECT，比较了替西罗莫司和索拉非尼的疗效。结果于2012年10月在欧洲肿瘤内科学会第37届大会上公布 temsirolimus与索拉非尼之间的中位PFS无差异，分别为4.28和3.91个月，OS分别为12.27和16.64个月。 。

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