阿西替尼的结构代谢和药代动力学特征

　　Axitinib是第二代靶向药物，是一种有效且高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶1,2和3抑制剂。

　　从健康志愿者和癌症患者的17项试验的调查数据中获得了药代动力学分析。具有一阶吸收和滞后时间的两室处置模型充分描述了阿西替尼浓度 - 时间曲线。在进食状态下单剂量5mg后，阿西替尼被快速吸收，在给药后2-6小时出现峰值血浆浓度。中位时间(t max)范围为2.5-4.1小时。在禁食状态下药物的吸收率较高，在给药后1-2小时出现峰值浓度。

　　此外，Pithavala等人在健康志愿者中证明，无论禁食或进食状态如何，施用阿西替尼XLI Form薄膜包衣速释(FCIR)均不会对其药代动力学产生显着影响。的5毫克阿西替尼的每日两次给药中≈1.4倍积累相关相比单次给药。阿西替尼的口服生物可利用性为58%。尽管低pH值导致阿西替尼的溶解度最高，但研究表明，pH对阿西替尼吸收的影响在临床上并不显着。作为预防措施，应在药物给药前2小时和药物给药后2小时施用抗酸剂或质子泵抑制剂。

　　Axitinib(阿西替尼)与人血浆蛋白高度结合(> 99%)，优先结合白蛋白，中度结合α1-酸性糖蛋白。血浆半衰期在2.5到6.1小时之间，并且在15天内达到稳态。除血浆浓度 - 时间曲线下的面积外，还报告了剂量和最大血浆浓度之间的线性相关性。每天两次接受5毫克的患者的平均表观分布容积为160升。Axitinib主要通过细胞色素P450(CYP)3A4在肝脏中代谢，并且在较小程度上由CYP1A2，CYP2C19，尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和药物转运蛋白P-糖蛋白代谢。产生两种代谢物：N-葡糖苷酸代谢物和亚砜。两者对体外VEGFR-2的抑制作用均比阿西替尼低≥400倍。不到百分之一的吸收药物在尿液中保持不变。

　　另外，最近的一项研究分析发现，编码这些酶的基因的多态性与转运蛋白和阿西替尼的药代动力学之间没有统计学上的显着相关性。如在试验中观察到的，阿西替尼药代动力学受CYP诱导剂(利福平，苯妥英等)和抑制剂(酮康唑等)的影响。它们也可能受到作为P-糖蛋白底物或抑制剂的药物的影响。通过I期研究获得了轻度至中度肝功能损害患者的具体数据，并显示药物暴露与肝功能损害之间的关联，从而证明中度损伤患者需要减少剂量。轻度到重度肾功能损害，在这个人口频繁，预计不会影响阿西替尼通关。因此，不需要剂量调整。然而，在终末期肾病中，由于缺乏数据，在给药的情况下必须谨慎。

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